2008年5月31日,在北京举行了由全国数十名乙肝治疗领域专家参加的国际视野与中国实践学术研讨会,会议由北京大学医学部庄辉院士主持。日本乙肝防治指南的主要作者,来自日本虎之门医院的Hiromitsu Kumada教授同与会者分享了日本乙型肝炎治疗最新进展。Kumada教授的精彩演讲带动了与会的国内乙肝治疗领域专家的热烈讨论。Kumada教授在本次会议中特别结合指南介绍了目前慢性乙肝(CHB)治疗在日本的最新进展及治疗策略。

     在日本,依据厚生省制订的诊疗指南对乙型肝炎患者进行治疗。

    1971-2006年间共有4439例乙型肝炎病毒(HBV)感染者在虎之门医院接受治疗,其中男性患者3069例(69.1%),平均年龄37岁,平均随访时间5.2年。患者中CHB占82.8%,肝硬化占9%,肝癌占5.3%,可见HBV慢性感染占乙肝患者的绝大多数。

    目前日本CHB患者的治疗策略

     对于HBV感染,抗病毒治疗是主要方法。基本的抗病毒治疗包括干扰素和核苷类似物。日本上市的核苷类似物有拉米夫定(LVD)、阿德福韦(ADV)及恩替卡韦(ETV)。此外还有免疫激活疗法,包括类固醇激素撤除疗法与干扰素短期间歇治疗。
   

    日本厚生省乙型肝炎治疗指南建议:

     ●35岁以下和35岁以上的乙型肝炎患者治疗方法有所不同。

     ●35岁以下的乙型肝炎患者,HBeAg阳性且HBV DNA水平高于7 log10 copies/ml者,采用干扰素长期治疗,所谓长期指3个月以上,最好是1年。效果不佳可换用ETV长期治疗。而HBeAg阴性,HBV DNA水平高的患者可采用干扰素长期治疗,但要密切关注ALT的变化,出现ALT异常时使用ETV治疗。

     ●35岁以上的患者,HBeAg阴性者仅推荐ETV治疗,而HBeAg阳性者建议使用ETV单药或联合干扰素长期治疗。

     ●老年人必要时也可采用抗病毒治疗。

     ●年轻人可使用干扰素长期治疗或ETV治疗,也可考虑干扰素加核苷类似物短期联合治疗。

     ●对LVD耐药的患者应首选ADV联合LVD治疗。
   

    日本及虎之门医院乙肝抗病毒治疗现状

     干扰素治疗: 1986-2000年间对经干扰素治疗的314例乙肝患者进行5年多的随访。仅有29%治疗后达到ALT恢复正常6个月以上、HBeAg转阴、HBV DNA持续保持在5 log10 copies/ml水平以下。换句话说,仅有1/3的患者干扰素治疗有效。因此使用新核苷类似物治疗乙型肝炎变得越来越重要。

     核苷类似物治疗:LVD较早在日本获准治疗乙肝,目前为止虎之门医院共有1073例患者接受LVD治疗,但其中1/3因耐药变异而改用LVD/ADV联合治疗。另有227例患者因LVD耐药而改用ETV治疗。日本指南建议LVD治疗时间短(3年)的患者应尽早转为ETV治疗。

    1. LVD治疗有效,但耐药发生率极高

     日本使用LVD治疗CHB已有10多年的经验。LVD耐药而导致肝炎复发的比例相当高,虎之门医院使用LVD治疗并长期随访的患者,第1年的LVD耐药发生率约为7%,第2年的累计耐药率为42%,第3年为53%,第4、5年则更高。

     虎之门医院也有部分HBeAg阳性患者治疗前组织学类型为F2,服用LVD长达10年后HBeAg转阴,ALT维持正常,HBV DNA维持不可检出,组织学类型也转变为F1/A0。因此LVD治疗有效持续3年以上,发生临床耐药的几率一般很小。

     LVD耐药容易导致肝炎的急性或亚急性恶化。虎之门医院855例LVD治疗患者中共有14例LVD耐药所致的重症肝炎病例,患者的总胆红素均在3 mg/ml以上,全部病例的基因型均为C型,HBV DNA水平保持在6 log10 copies/ml以上。这些患者肝炎复发前后各3个月ALT水平最高可达1600 IU/ml,总胆红素水平最高达16 mg/ml。患者的组织学类型均为进展型肝炎,基线生化和HBV DNA水平都比较高。

     从组织学上观察病毒学突破导致的组织学恶化发现,用药前肝管增大,淋巴细胞浸润,LVD治疗1年后,组织学基本上没有任何变化,用药3年后病毒学突破导致肝组织炎症细胞显著增加,7年后细胞变性,出现桥样纤维化,组织学进一步恶化。

     因此,LVD耐药是其治疗CHB的一个极其令人困扰的问题。

    2. ETV强效低耐药,现为指南唯一推荐治疗初治患者的核苷类似物

     ETV的短期疗效显著。虎之门医院有227例ETV初治病例。治疗时患者的HBV DNA中位值为6.8 log10 copies /ml, 经4周治疗后HBV DNA降至4.1 log10 copies /ml,8周后为3 log10 copies /ml,12周后为2.7 log10 copies /ml,治疗6个月后HBV DNA中位值保持在2.6 log10 copies /ml以下。大多数患者治疗后ALT明显降至正常。

     日本研究和虎之门医院经验还发现ETV长期治疗耐药发生率极低。虎之门医院共有227例患者使用ETV治疗,其中因为发生药物副作用改用LVD的患者仅4例,仅1例因为发生耐药而改用联合治疗,其余的病例均未出现ETV耐药并使用ETV单药继续治疗。

     在ETV-047试验中,ETV初始剂量0.01 mg/d组的33例患者中,3年2例发生耐药,初始剂量0.1 mg/d组3年仅有1例发生耐药,0.5 mg/d组的32例患者观察3年无耐药病例出现。病毒载量较低的ETV-053试验中,初始剂量0.1 mg/d和0.5 mg/d组各32例患者中各有1例出现耐药,合计3年共发生5例耐药,发生率为3.3%。

     使用ETV第1年和第2年的累计耐药率均为0%, 第3年的累计耐药率为3.3%(5例/167例)。一项关于日本核苷初治患者ETV治疗3年的耐药发生率研究发现,使用ETV第1年和第2年的累计耐药率均为0%,第3年的累计耐药率为1.7%。这与虎之门医院的研究结果一致。对ETV的耐药抑制效果评估显示,增大ETV剂量仍然能够抑制V204、V204+G202及V204+I269+G202变异株。但对LVD来说无论如何加大剂量,仍然不能抑制这些变异病毒。由此可见,长期使用ETV治疗乙型肝炎的累计耐药发生率很低。

     ETV治疗不仅累计耐药发生率很低,而且由耐药所致的重症肝炎比例少、程度轻。虎之门医院ETV耐药所致的重症肝炎只有4例,其中仅有1例是初治患者。其肝炎重症化率要明显低于LVD。ETV耐药所致的重症肝炎发病前后3个月ALT水平最高为300 IU/L,前后3个月的总胆红素水平在2 mg/ml左右。因此,临床上ETV不仅耐药率很低,而且肝炎复发率低,是35岁以上患者核苷类似物治疗的唯一推荐。

    3. LVD耐药导致ETV疗效下降

     虽然ETV的耐药率较低,但是LVD耐药会导致ETV的疗效下降、耐药率增加。在临床研究中,LVD耐药导致突破性肝炎的HBeAg阳性患者换用ETV后,3~4年内很多都发生了ETV耐药, 变异易发生在182位点。而HBeAg阴性的患者耐药发生率较低。

     由于LVD治疗的高耐药发生率,并易导致乙型肝炎的复发,同时影响ETV治疗疗效,因此日本从现在到将来都不会把LVD作为CHB治疗的首选药物。

    4. ADV仅用于LVD耐药患者的二线治疗选择

     日本的研究显示,对于LVD耐药的患者,ADV和LVD联合治疗的HBV DNA 转阴率为84%。如果患者使用ADV和LVD联合治疗出现HBV DNA水平下降缓慢,有可能是出现了ADV耐药突变株。

    5. 对接受LVD治疗者换药的建议与条件

     由于LVD治疗患者数目众多,对于已经使用LVD治疗的患者该怎么办呢?

     2006年乙型肝炎指南为正在使用LVD治疗的患者提供了换药建议:

     ●对于LVD治疗不足3年且HBV DNA<2.6 log10 copies/ml的患者,如果没有变异迹象,可变更为ETV 0.5 mg/d治疗。

     ●对于HBV DNA≥2.6 log10 copies /ml的患者,没有肝炎突破及LVD变异的患者可变更为ETV 0.5 mg/d治疗。有突破性肝炎的患者采用ADV联合治疗。

     ●对于LVD治疗3年以上且没有肝炎突破及无变异迹象的患者可以继续使用LVD治疗,有肝炎突破或重症肝炎患者要采用ADV联合治疗。
 

刘羊 根据日本虎之门医院 Hiromitsu Kumada教授演讲内容整理    责任编辑 王芸