抗乙肝病毒治疗策略——长久缓解还是维持治疗

    澳大利亚肝病专家Graham Cooksley教授同与会者一起分析了持续应答和维持应答的优缺点。

     在治疗慢性乙肝的两类药物中,核苷和核苷酸类似物仅有单一的作用模式,即单纯的抗病毒活性,抑制病毒DNA逆转录。而干扰素α有两种不同的作用模式:抗病毒和免疫调节。干扰素α的抗病毒作用是通过抑制病毒复制实现的,此外,它还具有广泛的免疫调节特性,包括激活T辅助细胞,后者再激活细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞,它们都破坏被感染的肝细胞。干扰素α也激活抗原提呈细胞,或者再与辅助性T细胞一起刺激B细胞产生抗体,所有这些都增强了宿主对病毒的免疫应答。   

    直接抗病毒治疗

     截止目前,已获批准治疗慢性乙肝的核苷类似物有拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦,这些药物只有单一抗病毒作用,治疗期间,对HBV DNA水平有显著抑制作用,其中拉米夫定和阿德福韦在抑制HBV DNA、ALT复常和组织学改善方面类似,恩替卡韦优于拉米夫定和阿德福韦。需要注意的是,以上只是治疗期间的结果,治疗停止后有可能出现病毒反弹、ALT异常升高和疾病再活动。拉米夫定和阿德福韦的持续应答率均不到10%,极少观察到HBsAg血清转换,因此需要进行长期维持治疗,最佳疗程尚不清楚。此外,应用拉米夫定和阿德福韦均已出现耐药突变,因而增加了生化学和病毒学反跳以及其他肝病的发生危险。

    基于免疫的治疗

     基于免疫调节治疗的药物有普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣),此两种药物具有免疫调节和抗病毒双重模式,疗程有限,可取得持续应答。采用干扰素α治疗取得HBeAg 血清转换能够改善临床转归。Niederau等曾在新英格兰医学杂志上发表的一项研究表明,采用干扰素α治疗获得HBeAg转阴患者的生存率和无并发症患者比例均显著高于HBeAg未转阴患者。

     另一项由Cooksley教授等进行的临床研究表明,在HBeAg阳性慢性乙肝患者中,180μg派罗欣组获得持续应答的患者比例显著高于4.5MIU普通干扰素α组(28%对12%,P=0.036)。

     派罗欣治疗HBeAg阳性慢性乙肝的Ⅲ期临床研究表明,派罗欣±拉米夫定组的HBeAg 血清转换率显著高于单用拉米夫定组,治疗过程中各个治疗组HBeAg 血清转换率均稳定升高,拉米夫定组36周后趋于稳定,但治疗终止后只有派罗欣组HBeAg 血清转换率仍增高。治疗结束后24周,单用派罗欣组HBeAg 血清转换率显著高于拉米夫定组,考虑为派罗欣的免疫调控作用所致。治疗期间, 联合治疗组HBV DNA抑制最明显,与基线相比,联合治疗组HBV DNA降低7.2log,单用拉米夫定组降低5.8log,单用派罗欣组降低4.5log,但治疗一旦停止,包含拉米夫定组的HBV DNA迅速反跳。治疗结束后24周,派罗欣治疗组HBV DNA较基线仍降低2.4log,联合治疗组为2.6log,单用拉米夫定组为2.0log。

     以上结果提示,HBV DNA 抑制并不是治疗的关键,获得持久应答也并不仅仅意味着抑制病毒。

     派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝的Ⅲ期临床研究表明,派罗欣±拉米夫定组ALT复常率和HBV DNA应答率也均显著高于单用拉米夫定组。由于HBsAg血清转换与临床长期良好转归相关,因此通常被视为治疗的最终目标。在该研究中,派罗欣组HBsAg血清转换率为3%,而单用拉米夫定组无1例发生HBsAg血清转换。   

    改善临床转归的治疗策略

     对于慢性肝炎、早期肝硬化、免疫正常没有其他严重疾病的患者,如果没有禁忌证,抗病毒治疗可以先用干扰素类药物。干扰素类药物治疗时间相对较短,复发率低。临床研究表明,核苷类似物治疗取得的HBeAg转换率没有干扰素类药物高。年龄大、病程长(30~40年)已经发生肝硬化的患者,如果还未到失代偿期也可以考虑干扰素类药物治疗,否则到失代偿期就失去了干扰素治疗时机(见图1)。

     对于干扰素禁忌的、肝功能失代偿慢性乙肝患者,首选核苷类似物治疗,后者作用于HBV DNA的复制过程,长期应用能够实现HBV DNA抑制,达到维持缓解的治疗目的。并且这类药物口服安全性好,能够用于肝硬化失代偿期患者。研究资料表明,能够提高慢性乙肝患者生存率。在肝移植患者中也有许多临床应用经验。
 

聚乙二醇化干扰素α-2a(派罗欣)治疗慢性乙肝进展

    HBeAg阳性慢性乙肝

     北京地坛医院徐道振教授在报告中指出,对于HBeAg阳性乙肝,HBeAg血清转换比HBV DNA抑制更重要,单纯抑制HBV DNA未取得HBeAg血清转换仍面临复发危险。

     派罗欣较普通干扰素降低HBeAg定量迅速而持久,180μg效果最佳。此外,在联合应答、HBeAg转阴/血清转换、HBV DNA抑制和ALT复常方面,派罗欣均优于普通干扰素α。在派罗欣治疗乙肝的研究中可以观察到,发生HBeAg转换的病人HBeAg定量显著下降,在治疗后的随访期间仍维持最低水平,HBV DNA也能维持低水平;相反,未获得HBeAg转换的病人虽然治疗期间HBeAg水平有所降低,但停药后迅速反跳,HBV DNA水平也迅速升高。因此单纯抑制HBV DNA,未达到HBeAg转换不能称为治疗成功。

     以往对干扰素研究进行的荟萃分析表明,亚洲人群对干扰素的疗效不如欧美人群。在不久前完成的派罗欣治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的Ⅲ期临床试验中,大多数患者为基因型B和C型亚洲病人,而且35%的病人ALT<2倍正常上限,且平均基线HBV DNA较高,对于这类治疗难度较大的病人,派罗欣仍能取得32%的HBeAg转换率。

     进一步分析发现,接受派罗欣治疗发生HBeAg转换的患者大多数是在治疗6个月后出现HBeAg转换,治疗期间HBeAg转换率随着时间的延长而增高,而且发生HBsAg血清转换者全部见于获得HBeAg血清转换的患者(见图3)。派罗欣由于具有免疫调节和抗病毒双重作用,所以能够取得治疗结束后可持续的HBsAg血清转换,即使是传统上被认为是“难治的”患者如亚洲患者。

     HBsAg血清转换在治疗24周内和24周后均有发生。“早期”获得HBeAg血清转换的患者更有可能获得 HBsAg血清转换,因为这些患者HBeAg转换后又继续治疗了24周,提示获得HBeAg血清转换后可能有必要进行一段时间的巩固治疗,以保持应答的持久性和获得后继的HBsAg应答。

    HBeAg阴性慢性乙肝

     第三军医大学附属西南医院王宇明教授报告了HBeAg阴性慢性乙肝的治疗进展,重点向与会者介绍了派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝的Ⅲ期临床研究中中国患者的亚组分析结果。

     派罗欣组、派罗欣联合拉米夫定组和拉米夫定单药组中国患者分别为76例、79例和78例,三组患者基本特征具有可比性。结果显示,派罗欣治疗中国HBeAg阴性慢性乙肝病人比欧美病人持久病毒学应答率更高(51%对29%,见图4)。

     为什么中国HBeAg阴性乙肝患者的治疗效果更好?首先,中国HBeAg阴性乙肝基因型主要以B和C为主,欧美以A和D为主;第二,HBeAg阴性乙肝患者病毒载量普遍较HBeAg阳性者低;第三,部分中国HBeAg阴性乙肝实际上是HBeAg转换的中间过程;第四,中国HBeAg阴性乙肝患者HBV准种组成(前C区和/或C启动子变异)可能不同。

     Ⅲ期临床研究显示,派罗欣对中国乙肝病人的疗效优于欧美病人,1年疗程取得的持久病毒学应答超过50%,提示中国HBeAg阴性乙肝病人可能较欧美人群更易治,支持将派罗欣作为治疗中国HBeAg阴性乙肝的一线方案。

   责任编辑 安然