在慢性HBV感染过程中，部分HBV出现（Pre-C或BPC）变异，从而失去了分泌HBeAg的能力，一旦HBeAg阴性病毒成为优势病毒株，该患者就被定义为HBeAg阴性慢性乙肝。HBeAg阴性慢性乙肝具有以下特点：

     ◆临床上HBeAg阴性慢性乙肝患者HBV DNA持续复制（105～106 cp/ml）伴大范围波动，并且常伴有ALT升高和进行性坏死性炎症和纤维化。

     ◆这些患者自发缓解罕见，并且更易发生肝硬化、肝细胞癌和肝功能失代偿。

     ◆普通干扰素和核苷类似物治疗应答率低，治疗后复发率高。

     根据广东地区1686例慢性乙肝患者的统计，HBeAg阴性慢性乙肝患者比例达到37.2％。与HBeAg阳性慢性乙肝相比，4级纤维化和G4的比例更高。

     目前HBeAg阴性慢性乙肝抗病毒治疗评价指标主要是HBV DNA持久抑制和ALT复常。批准用于治疗的药物包括核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦）和干扰素类（普通干扰素、派罗欣）。

     虽然拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦治疗期间的HBV DNA转阴率（40％～60％、51％、91％）和ALT复常率(60％～70%、72％、84％)较高，但是往往面临着停药后复发。拉米夫定和阿德福韦治疗HBeAg阴性慢性乙肝持久应答率（停药后）仅能维持在10％以下。而且停药后面临着肝炎复发的危险。近期因为停药后ALT骤升（>10×ULN），美国FDA要求阿德福韦在说明书中增加相关警示内容。

     关于长期治疗疗效，一项研究表明，拉米夫定第1年治疗期间的病毒学应答率达90％以上，而第4年治疗期间的病毒学应答率仅在35％左右。

     并且核苷类似物长期治疗面临着病毒变异耐药风险的增加。拉米夫定治疗1年的耐药率为39％，而5年达到63％；阿德福韦治疗4年的耐药率达到18％、5年达到29％。

     派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝Ⅲ期研究表明，派罗欣单药治疗HBeAg阴性慢性乙肝的病毒学和生化学应答率分别为43％和59％。并且通过2年的随访发现，获得应答的44例患者随访2年仍维持HBV DNA抑制和ALT持续复常（图4）。并且11例患者出现了HBsAg阴转（9％，表1），而这在核苷类似物治疗中极为罕见。

     综上所述，相对于HBeAg阳性慢性乙肝，HBeAg阴性慢性乙肝病情更重、治疗更困难。派罗欣治疗通过有限疗程获得长期受益；而核苷类似物的应用需要考虑病毒耐药变异、停药后复发种种情况。

    责任编辑 郑桂香

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