第43届欧洲肝脏研究学会(EASL)年会于2008年4月23~27日在意大利米兰召开,来自不同国家的数百位著名肝病专家和学者就乙肝和丙肝病毒学及治疗最新进展、乙肝和丙肝耐药的处理、肝脏超声、肝细胞癌、门静脉高压并发症以及肝脏纤维化和炎症等问题进行了深入交流和讨论。德国Manns教授、意大利Bonino教授和法国Marcellin教授在题为“实现慢性乙肝(CHB)的免疫控制:短期治疗与长期治疗的益处对比”的学术研讨会中做了精彩的演讲,现摘取主要内容与大家分享。

    

    HBsAg清除作为临床治疗终点的意义

     CHB是一个全球性的健康问题,预后非常严重,可发生肝硬化、肝癌以及死亡等。虽然乙型肝炎病毒(HBV)整合入肝细胞后难以清除,但是人体能够通过免疫系统来控制HBV感染,因此CHB的治疗最终需要实现对病毒的免疫控制,预防HBV的再激活。HBsAg清除是乙肝自然恢复过程中人体免疫系统控制病毒取得的最佳结果,也被认为是最接近治愈的状态。

     CHB的疾病转归取决于HBV、肝细胞以及宿主免疫应答之间的关系。肝细胞感染HBV后可导致肝细胞发生炎症和死亡,HBV复制可继续感染其他肝细胞,而宿主免疫系统在控制HBV方面发挥重要作用。

     目前用于治疗CHB的两种药物中,核苷类似物主要通过抑制HBV的复制而发挥抗病毒作用。干扰素则既具有抗病毒作用,阻断其再感染过程,也具有帮助宿主免疫系统控制HBV的作用。

     目前临床上有许多指标用于检测CHB的治疗应答,如ALT水平、HBV DNA水平、HBeAg血清学转换率以及HBsAg清除率等。ALT正常化、HBV DNA抑制至不可检测、HBeAg血清学转换以及HBsAg清除更成为治疗CHB的目标,其中HBsAg清除是可以获得的最接近治愈的状态,因此HBsAg清除成为CHB最高治疗目标(图1)。

     以聚乙二醇干扰素为基础的治疗获得了较高的HBsAg清除率,这应归功于其抗病毒和免疫调节作用。由于核苷类似物作用模式单一、需要长期用药达到病毒抑制以及存在耐药风险等特点,较难达到HBsAg清除这一目标。

    

    HBsAg定量检测对临床治疗特别是疗效预测具指导意义

     Marcellin等进行了一项临床研究,198例CHB患者采用派罗欣或派罗欣加拉米夫定治疗48周,在治疗期间HBsAg下降超过2 log10的26例患者(13%)中,3年有42%发生HBsAg 清除。而在治疗期间HBsAg下降未超过2 log10的172例患者(87%)中,3年仅有3%发生HBsAg 清除。因此可以根据治疗结束时患者HBsAg的下降情况预测患者对派罗欣治疗能否产生应答。

     在派罗欣治疗过程中,监测HBsAg水平可以帮助医生准确了解患者对于治疗的应答情况。HBsAg水平下降可作为治疗应答的早期预测指标。如果患者HBsAg水平不降低则认为对治疗无应答,可停止治疗。如果患者HBsAg水平下降较慢,则需延长治疗时间。

     Brunetto等对于CHB的治疗前景提出了假设,采用派罗欣180 μg/w治疗的患者于治疗期间进行HBsAg定量检测。如果患者HBsAg水平下降较快,则采用标准治疗48周即可。如果患者HBsAg水平不降低,可停止治疗或增加其他药物联合治疗。如果患者HBsAg水平下降较慢,则需延长治疗时间超过48周。目前正在开展一系列研究,探讨患者在派罗欣治疗过程中接受HBsAg水平监测是否有助于优化治疗。

    

    派罗欣随访4年结果:HBsAg清除率达11%,显著优于拉米夫定

     Marcellin等2004年发表于《新英格兰医学杂志》的一项大型、多国研究中,比较了采用派罗欣单药、派罗欣加拉米夫定以及拉米夫定单药治疗HBeAg阴性CHB患者48周的疗效。结果发现,在治疗结束后6个月派罗欣疗效优于拉米夫定。

     该研究目前仍在继续,随访4年的结果发现,在治疗结束后6个月对派罗欣仍产生应答的患者中,有80%应答持续到治疗结束后4年。意向性治疗(ITT)分析显示,230例采用派罗欣或派罗欣加拉米夫定治疗的患者中,仍有27%ALT水平保持正常,24%HBV DNA水平<2×104 copies/ml,17% HBV DNA水平<400 copies/ml,11% 发生HBsAg清除。

     该研究还显示,接受派罗欣治疗的患者HBsAg清除率显著优于拉米夫定治疗者(图2)。治疗停止后1、2、3和4年时,派罗欣单药或派罗欣加拉米夫定治疗组患者的HBsAg清除率分别为3%、6%、8%和11%,且这种趋势在继续上升。而拉米夫定治疗组患者的HBsAg清除率分别为0%、0%、0%和2%。可见,即使治疗结束很长时间,派罗欣仍能够对患者提供持续的保护作用。

     Brunetto 等采用派罗欣单药、派罗欣加拉米夫定以及拉米夫定单药治疗381例CHB患者,也观察到在派罗欣单药或派罗欣加拉米夫定治疗组,不论患者对治疗是否产生应答(治疗应答的定义为治疗6个月后HBV DNA≤400 copies/ml),其HBsAg水平均较治疗前降低。而拉米夫定单药治疗组则无此现象,不论患者是否产生治疗应答,其HBsAg水平较治疗前均无降低。可见在CHB的治疗中,重要的不是抑制HBV DNA水平多快、多强,而是怎样进行治疗。以派罗欣为基础的治疗则提供了更好的机会。

     对获得HBsAg清除患者的基因型分析显示,在获得HBsAg清除的患者中,大多数是基因C型(14/25例),其他基因型如A型(2/25例)、B型(4/25例)、D型(4/25例)、C/D混合型(1/25例)也有。提示派罗欣对于最难治的基因C型患者也可取得HBsAg清除的效果。

    

    小 结

     Bonino教授最后表示,派罗欣应当被认为是HBeAg阴性CHB患者的最佳治疗选择。派罗欣能够诱导患者发生HBsAg清除这一最近接治愈的治疗目标,可以避免核苷类药物的长期治疗,且不会发生耐药。派罗欣还可有效用于既往其他药物治疗无效的患者。

图1 HBsAg清除是CHB的最高治疗目标

图2 随访4年派罗欣的HBsAg清除率达到11%

图3 派罗欣治疗获得HBsAg清除患者的基因型分布