编者按 由中华医学会肝病学分会和《中华肝脏病杂志》编辑委员会主办的“第六届全国肝脏疾病临床学术大会暨第二届中国—印度尼西亚肝病峰会”于2008年5月8日至10在重庆召开。在为期3天的会议中,5月10日上午进行的慢性乙型肝炎抗病毒治疗热点问题讨论会持续时间长,反响强烈。以下就争鸣的热点问题报道如下。

主持人

重庆医科大学第二医院任红教授

主要发言人

第二军医大学长海医院万谟彬教授

南方医科大学南方医院侯金林教授

北京大学第一医院王贵强教授

第三军医大学西南医院王宇明教授

中国医科大学盛京医院窦晓光教授

     任红:自1991年干扰素上市,到2007年替比夫定上市,慢性乙肝治疗在最近10余年间取得了显著突破。

     尽管乙肝抗病毒治疗已经取得很大进展,但仍有一些问题有待解决。目前临床上有3个热点问题:一是优化治疗策略;二是耐药,即耐药管理时间点的选择;三是HBsAg转阴是否可以作为乙肝治疗目标,HBsAg定量检测是否可以作为抗病毒治疗过程中预测疗效的指标。

    

    问题1. 运用路线图是否可增加疗效、降低耐药发生率,从而达到优化治疗的目标?

     万谟彬:抗乙肝治疗路线图的基本思路由Keeffe教授提出:即在治疗早期(12周和24周)应对治疗应答进行评价,并依据评价结果来调整治疗方案。路线图是一个热点话题,但不是一个新的概念。例如早在2004年美国肝病研究学会丙肝治疗的推荐意见就是路线图运用的典范:若聚乙二醇干扰素治疗基因1型丙型肝炎12周HCV RNA下降至<50 IU/ml,则继续治疗至48周,停药后的持续病毒学应答(SVR)率可达80%左右;如果12周HCV RNA下降<2 log₁₀ IU/ml,则继续治疗,SVR率仅为5%。因此,可以根椐早期病毒学应答对抗HCV治疗方案进行调整。参考丙肝治疗经验,我们可以设计慢性乙肝治疗的路线图。

     窦晓光:现在有一种说法认为,如果某种药物疗效好、耐药发生率低就不需要路线图的管理,这种说法正确吗?

     万谟彬:目前没有疗效越用越好、疗效越用越强且耐药发生率低的药物。任何核苷(酸)类似物以及干扰素都需要在治疗过程中进行管理。

     侯金林:卫生部部长陈竺院士提出了慢性病治疗的“3P”医疗模式,即预防、预测和个体化治疗模式。这个模式对慢性乙肝的治疗也是适合的,即采用慢乙肝治疗路线图可预测疗效及耐药情况,并通过及时调整治疗方案预防耐药的发生,从而实现治疗方案个体化,有效、长期抗病毒治疗的目的。

     王贵强:路线图不单纯是疗效预测,还涉及到患者的依从性。每位医师都在通过管理和监测来提高疗效,减少耐药的发生。路线图的概念很好,但后续治疗方案还需进一步循证医学证据的支持,比如替比夫定24周疗效欠佳的患者可加用阿德福韦酯治疗。

     万谟彬:我接受路线图的概念。我认为应该像指南一样将路线图与临床实践相结合。某些人认为,药物的耐药发生率低,就不需要路线图管理,我认为恰恰相反,因为某些药物的低耐药发生率恰好是根据路线图获得的。根据路线图,针对应答情况有如下方案可供参考:疗效好的继续治疗; 疗效不理想的可联用不同类型的药物治疗或增加剂量。

    

    问题2. 核苷(酸)类似物临床耐药管理时间点是否需要“前移”?

     侯金林:过去对于耐药检测没有共识,对耐药的管理很被动,我认为目前应将处理模式转成以预测为主的主动模式。现在流行的“抢先治疗”概念就是这个含意,即耐药尚未出现,在病毒下降不理想时就开始针对耐药进行处理,而24周是一个重要的拐点。另外,关于一开始即采用联合治疗还是选择强效药物的单药治疗还存在争议,临床还需要更多的循证医学证据,尤其需要设计公平的研究数据。我认为讨论这个问题的前提是开展头对头公平临床试验,直接比较各种药物的HBV DNA抑制情况和HBeAg血清学转换。

     王贵强:耐药机制主要包括选择性耐药和诱导性耐药。核苷(酸)类似物治疗乙肝方面以选择性耐药为主。我支持耐药管理时间点前移的观点。耐药管理就是要及时捕捉到HBV DNA 突破并给予及时处理,而不要等到已发生生化学突破时再补救。

     既往的研究表明,拉米夫定与阿德福韦酯联用虽不能提高疗效,但可显著降低耐药发生率。从耐药角度看,初始联合治疗可能是一种很好的选择。目前初步的研究数据表明,初始联合治疗可以降低耐药发生率,但还缺乏充分的大样本资料。此外,经济因素也限制了很多患者初始选用联合治疗。

     万谟彬:初始联合治疗可能将耐药发生率进一步降低。有研究表明,拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗4年,耐药发生率<3%。对于耐药治疗的时机,我认为出现生化学突破时再予处理效果往往不好,应提前到出现HBV DNA突破,甚至可以再提前到HBV DNA未充分应答时。因此,耐药监测时间点前移是可行的,耐药可能性大时就要采取措施。与耐药相比,更应强调药物的有效性。如果能做到强效抗病毒,缩短疗程,耐药的发生率自然会降低,这才是根本的解决之道。

     窦晓光:我也同意各位专家的意见。如果有条件,耐药监测时间点可以前移,同时避免单药序贯治疗。

     王宇明:耐药时间点前移很好,也很需要,但更重要的是时机。Anna Lok认为HBV DNA比ALT重要。临床上我们常见到ALT升高之时也正是HBV DNA开始下降之时。因此确认是否是真性ALT增高很重要。目前,早期检测耐药有体外和体内两种方法。但基因耐药很难检测。此外,耐药的影响因素也比较多,如患者自身因素、药物有效浓度、宿主免疫应答等。

    

    问题3. 是否应把HBsAg阴转作为一个治疗目标,将HBsAg定量检测作为预测疗效的常规方法?

     王贵强:HBsAg转阴需要一个长期过程。自然史研究结果显示,50岁以上的患者40%会发生HBsAg转阴。但HBsAg转阴能否作为治疗目标尚需进一步讨论,在亚洲患者中HBsAg基因是最易整合到宿主基因中的,只要肝细胞复制就会有HBsAg的持续表达,很难清除,因此目前将HBsAg转阴作为治疗目标还不现实。

     窦晓光:不赞成将HBsAg阴转作为治疗目标。HBsAg血清学转换才是机体免疫功能恢复和机体痊愈的指标。即便要定,也应将HBsAg血清学转换作为治疗目标。HBsAg定量检测是可行的,适合在HBeAg血清学转换的患者中进行。

     万谟彬:病毒学应答是必须达到的治疗目标,免疫学应答则是更高的治疗目标。当前我们应该力保最低目标,力争更高目标。干扰素治疗只有疗程规定而没有停药标准,而核苷(酸)类似物只有停药标准却没有明确疗程。

     侯金林:要想将HBsAg作为预测指标还需要做很多研究。A或D基因型的HBV感染者HBsAg清除率高,而我国患者以感染B或C基因型HBV为主,因此HBsAg清除率低。

    

    总 结

     任红:通过此次争鸣我们可以看出,采用“路线图”可提高疗效,预测耐药的产生并及时调整治疗方案。耐药管理时间点前移,即出现HBV DNA突破前就及时处理可有效降低临床耐药的发生。对慢性乙型肝炎的治疗应兼顾病毒学应答和免疫学应答(如HBeAg血清学转换),但目前将HBsAg作为预测指标尚不成熟,同时由于现有药物的HBsAg阴转率很低,故作为治疗目标也是不现实的。

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