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重啤治疗性乙肝疫苗临床试验进度调查

更新时间:2011年05月20日21:11:37    作者:战胜乙肝网    文章来源:东方早报
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  重庆啤酒(600132)研发13年之久的乙肝疫苗项目进展情况一直备受关注。

  5月5日,重庆啤酒再发治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗的研究进度公告。截至2011年4月30日,以北京大学人民医院为中心实验室(组长单位)的“乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究”按临床试验方案正在各家临床医院正常进行临床试验,目前已有累计149例受试者完成了76周临床试验。

  以浙江大学医学院附属第一医院(以下简称“浙一医院”)为中心实验室(组长单位)的“乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心II期临床研究”按临床试验方案正在各家临床医院正常进行临床试验。

  5月9日,理财一周报记者来到了参与该疫苗研发的核心实验室之一的浙一医院实验室(组长单位),了解疫苗的研发进展情况。

  5月9日,杭州气温一下子蹿至33摄氏度。早上8点不到,浙一医院已人头攒动。

  浙一医院是杭州规模最大的医院,传染病诊治国家重点实验室、卫生部部署临床药理基地等多个重点项目均设于此。

  重庆啤酒治疗用(合成肽)乙肝疫苗联合用药的临床研究也正在该医院进行。

  “联合用药没有太多实战意义”

  在浙一医院卫生部临床药理基地记者见到了该院临床试验机构办公室主任吴丽花。

  还没等记者报完“治疗用(合成肽)乙型肝炎治疗”这一项目的全名,吴丽花眉头就皱了一下,脸上瞬间闪过一丝不解和恼怒,“我觉得这个公司很会炒哎。”

  她停下手中正在整理的电脑资料,低头仔细看了一眼记者手中的重庆啤酒4月6日发布的疫苗研究进展公告。她一边点头,一边向记者确认,“没错,这个项目我们的确正在做,而且的确是我们牵头的。”

  今年4月6日,重庆啤酒在其公告中提到,该公司所研制的“治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗”的临床研究目前正在北京大学人民医院、浙一医院这两家医院牵头的多家医院中进行临床试验。目前,北京大学人民医院以及多家由该家医院牵头的临床医院中,已经有累计136例受试者,完成了76周的临床试验。

  而以浙一医院为中心实验室(组长单位)的“治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心II期临床研究”,也正在按照临床试验方案,在由浙一医院牵头的多家医院进行临床试验。

  吴丽花随后向记者证实,其所在的药物临床试验机构目前正在进行该项临床试验。“我只知道我们自己这边的临床统计数字,其他临床医院的统计数字就要问北京人民医院这边了。现在我们浙一医院这里的受试者是48例,最后一例受试者是在去年的12月份入组的。”

  “老实说,对于这家公司的这个乙肝疫苗试验,我们也觉得很奇怪。”提起合成肽乙肝疫苗在浙一医院的这项临床试验,吴丽花不止一次地向记者提出自己的疑虑。

  通常,临床实践中,对照组的设置会包括五种类型,即安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。而对照药则分为阴性对照药(即安慰剂)和阳性对照药(即有活性的药物)。

  通俗来说,在一般采用安慰剂对照的临床试验中,为了不影响被试者的心理状态,医疗机构通常会在临床试验过程中,使用安慰剂,用于试验结果的对比。

  所谓安慰剂,即是指不含有任何药物成分的制剂,但是其外形与真药几乎相同。

  “如果是要突出这款新疫苗的医疗性,那就应该用空白做对照。” 吴丽花指着重庆啤酒公告中提及的“恩替卡韦”说,“但是,现在我们这边所做的临床试验非但没有用空白做对照,反而还把自己的药结合高剂量恩替卡韦(另一种高效治疗乙肝的药物),一起联合对患者用药。”

  恩替卡韦又是什么呢?它的别名叫恩替卡韦水合物、恩替卡韦一水合物,是目前最新的抗乙肝病毒的一线药物。

  从公开资料来看,在已上市和尚未上市的几种药物中,恩替卡韦抑制乙肝病毒复制的活性最强,一年平均可降低对数的7次方,几乎是另一乙肝类治疗常用药——拉米夫定(贺普丁)的100倍,对极大多数病毒水平很高的患者也能在1年左右降至不能检出。

  也正是因为恩替卡韦对乙肝病毒的强大杀伤力,使得吴丽花对重庆啤酒旗下这项新乙肝疫苗临床试验颇有微词。

  在她看来, 就恩替卡韦本身治疗乙肝的效果来看,这已经是目前来说效果比较好的先进药物。那么重庆啤酒的新药临床试验中为何还要多此一举?

  “我们也很疑虑,如果不联合恩替卡韦的话,岂不是能更清晰地观察到这个新药的临床效果吗。我们在开会时也曾向对方提出了这个问题,但是对方的回答是,北京大学人民医院已在做这个事情了,我们只需要做这个临床试验就好。”吴丽花说。

  吴丽花告诉记者,一开始,浙一医院的临床试验小组怎么也想不通,这款新型国产乙肝疫苗在进行临床试验时,为何还会提出这样一个让人看不懂的设计方案,但在得知对方这一回答后,实验室方面也只能按照对方要求,为受试者按时用药,继续进行这一看不懂的临床试验方案。

  “所以我们这个试验对重庆啤酒而言其实并不是那么重要,仅仅只是一个辅助联合用药的临床试验而已。”吴丽花告诉记者,这样的联合用药对一款新药而言,并没有太多的实战意义。

  比如,E抗原率原本可以达到20%,加上这个药之后,可能会达到30%,仅此而已。“而且有没有效果,还要根据我们这个临床试验才能看出来。到底效果怎么样,就不清楚了,可能要等到年底才有结果出来。”

  所谓的辅助联合用药,其实对于受试者而言,到底是联合用药中的新疫苗还是恩替卡韦在起作用,其实根本无法分辨。“充其量,这样的临床试验,只能验证这款药借助恩替卡韦之后,对乙肝病患的治愈效果有没有更高的提升。”

  疫苗离上市还有很长路要走

  “现在,(合成肽)乙肝疫苗的临床试验还在IIa阶段,不过也可能是IIb阶段。现在,这种a、b阶段的界限已经很难区分了,不一定每个药物都要有这两个阶段。”据吴丽花透露,通常新药物从研制、临床到上市,大多都会分I、II、III这三个阶段。

  从重庆啤酒这款乙肝疫苗的临床试验来看,目前该疫苗的临床试验仅进行到第II阶段,距离吴丽花所说的第III阶段尚有一段距离。

  该乙肝疫苗药物,到底会在何时上市?对此,重庆啤酒方面5月9日接受理财一周报记者采访时表示,目前尚无法透露更多详细情况。

  “很多投资者可能对重庆啤酒涉足乙肝疫苗会表示不理解,其实重庆啤酒子公司重庆佳辰的乙肝疫苗研发也不是一年两年的事情了。早在1998年的时候,它们就开始研究这个新型乙肝疫苗项目了,到现在都有十多个年头了。”5月6日,天相证券投资组一位周姓分析师接受记者采访时表示。

  已研发13年,预计3年投资7000万元

  记者了解到,1998年,重庆啤酒登陆A股。次年便斥资1435.2万元从母公司重庆啤酒集团手中购入重庆佳辰52%股权。

  重庆佳辰在被收购时是当地一家集产、学、研为一体的高新生物制药企业,由重庆啤酒(集团)和重庆市两所著名高校共同发起,在原重庆生化制药厂基础上改建而成。当时公司在从事正常生化制药生产经营的同时,还进行治疗乙肝新药重大项目的开发。

  而重庆佳辰1998年的年度财务报告显示,该公司当时的注册资本为2000万元,其中,重庆啤酒股份有限公司1040万元,重庆华阳科技开发公司360万元,中国人民解放军第三军医大学300万元,重庆大学300万元。

  1999年4月重庆啤酒公告称,公司于1999年配股募集的资金将投资于重庆佳辰的增资扩股。重庆啤酒持有重庆佳辰的股权由原来的52%增至64.5%。

  重庆啤酒2009年8月26日公告称,根据重庆佳辰评价“治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗”治疗慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心II期临床试验研究方案,计划共入组受试者756人,预计费用约7000万元;预计试验时间为2-3年。

  “这项乙肝新药的最大优点在于,相比其他乙肝药物它的毒副作用要小很多。”天相投资分析团队上述这位周姓分析师告诉记者。但是,对于这款新药的预计上市时间,这位分析师并未给出回复。

  记者查询发现,早在2008年3月,天相投资分析师曾敏就曾发布多篇有关重庆啤酒治疗性乙肝疫苗的分析报告。

  与不少分析师对重庆啤酒乙肝疫苗大唱赞歌不同,曾敏在其分析报告中提醒投资者,治疗用乙肝疫苗想要完成临床试验,并且获得上市,还必须至少要满足两个要求,分别为结构和病原体类似能激活人体对抗病原体,而不是对抗其他部位,如人体本身;毒性不能比病原体更大防止毒害人体。

  同时,曾敏还在其分析报告中指出,治疗用乙肝疫苗研制的困难之处还在于,要寻找到与病原体类似的抗原结构的困难性,同时,疫苗缺乏有效的抗原递呈。

  而现有的疫苗在此环节上还存在两个问题:一是进入的大部分疫苗与ApC不能充分接触难以实现抗原递呈;二是即使有少量疫苗被APC捕获,也因抗原表达量甚微难以发挥有效的抗原递呈。

  另外,如何打破机体免疫耐受也是一个让人棘手的问题。尽管目前通过采用共刺激分子,修饰的疫苗有可能打破机体对肿瘤的免疫耐受,但目前尚缺乏有效的实验数据。

  对于曾敏此前曾在分析报告中指出的上述几个问题,5月9日,记者致电第三军医大学全军免疫研究所所长,同时也是重庆啤酒治疗用乙肝疫苗的主要负责人吴玉章。吴玉章身边一位李姓秘书婉拒了记者的采访要求。

  治疗用乙肝疫苗市场在被蚕食

  记者了解到,目前临床上应用的预防性乙肝疫苗主要有血源性乙肝疫苗、基因工程疫苗和含前S蛋白的乙肝疫苗。

  这三类疫苗针对的都是没有被病毒感染过的人体,对已感染慢性乙肝的患者无效。

  还有一种治疗用疫苗处于临床试验阶段,即复旦大学上海医学院闻玉梅教授研制的乙肝疫苗。其抗原应用的是免疫复合物,属于天然抗原,理论上看,与预防性乙肝疫苗没有本质区别。目前已经完成了II期临床。但据业内人士透露,该药物的临床试验显示,用药结果并没有转阴。

  而吴玉章教授目前正在研发的治疗用乙肝疫苗,则主要针对慢性乙型肝炎的患者,这部分患者的免疫系统对乙肝病毒免疫耐受。治疗用乙肝疫苗的机理,就是通过提高疫苗的免疫原性使得机体的免疫耐受被打破,从而达到清除体内病毒的目的。

  “我们这边纯粹是辅助性的观察。这个药要想上市,先要等到II阶段的所有临床试验结束,之后,还有III阶段的临床试验,所有阶段的临床试验结束后通过,才有可能上市量产。”浙一医院吴丽花告诉记者,仅II期阶段的临床研究,预计少则一年,多则两年才能完成。

  在1998年全球应对乙肝病患束手无策之时,诸如重庆啤酒这一治疗用乙肝疫苗的研发还颇具期待。但是,时至今日,随着海外乙肝疫苗治疗用药逐渐进入国内市场,乙肝类用药的市场也正在被先来者逐步蚕食。

  据悉,乙肝的治疗没有特效药物,拉米夫定是当前最常用的抗乙肝病毒药物,也是世界上第一个口服核苷类抗乙肝病毒药物,它能被迅速吸收,进入肝细胞,抑制乙肝病毒的复制。

  但拉米夫定也有自己的缺点。患者需要长期服药,不能根治乙肝,停药后容易复发。对于休眠期的慢性患者无效,必须要有病毒复制活动的迹象时用药才有用。

  “现在治疗乙肝的药有很多,最早是拉米夫定,现在则是恩替卡韦,这个是目前最新的乙肝治疗用药。比这个还要新的药物,好像暂时还没有。”一位经常混迹于国内最大的乙肝专业论坛的患者告诉记者。除了进口药物,最近几年也出现了用于治疗乙肝的国产药物。不过,大多数都为仿制海外的乙肝用药。

  “像阿朵复位、国产恩替卡韦,现在国内基本上都有。”这位乙肝患者表示。

  重庆啤酒输得起吗

  按照业内人士的判断,一项新药物的上市,面临I、II、III三个阶段。而目前,重庆啤酒的乙肝疫苗显然还停留在第II阶段,这是否正常?如果重庆啤酒该项乙肝疫苗临床试验失败的话,重庆啤酒的乙肝疫苗又该何去何从?

  “在国外,开发失败的例子很多,投资数亿美元,最后可能这种新药都会失败。老实说,这一块的风险真的很大。”浙一医院吴丽花谈及海外新药市场研发时,如此表示。

  而据一位业内分析师透露,从I、II、III期时间来看,三个阶段中,一类新药的临床试验成功率其实并不高。而且,随着新药临床试验的进一步推进和发展,成功率反而会越来越低。

  据上述这位分析师介绍,在第I阶段,一类新药的临床试验内容主要为初步的临床药理学及人体安全性评价试验,观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据。

  这一阶段新药的成功概率为50%~70%。

  第II阶段的临床试验主要是对治疗作用进行初步评估。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性。而这一阶段的药物成功率最低,相比第一阶段,这一阶段新药的成功率仅为30%~40%。

  第III阶段为治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请的审查提供重要依据。而这一阶段的成功率仅为50%。

  疫苗进展每月发布后,重啤股价暴涨暴跌

  理财一周报记者/蔡燕兰

  “虽然乙肝疫苗前景良好,但是临床试验的结果难以把握,短期内仍难以贡献利润。”5月8日,天相投资分析师仇彦英提醒投资者,重庆啤酒(600132)至少存在食品安全风险、原材料价格风险。

  记者了解到,2006年3月,重庆啤酒控股子公司重庆佳辰在北京宣布,正式启动治疗用乙肝疫苗的临床实验II期a阶段,直到2008年3月,II期a阶段临床试验结束。

  当时,东方证券一位内部人士透露,临床试验第24周到48周的数据并不理想。而这一坏消息也直接导致重庆啤酒的机构持仓比例从2006年中期的26.45%,迅速降低至2007年三季度末的13.6%。

  “直到临床试验到了第67周的时候,才突然出现了疗效好的病例,而在大约72周之后,则又增加了更多的疗效好的数据。”上海一位长期跟踪重庆啤酒的资深投资者表示。

  按照上述这位投资者的介绍,乙肝疫苗临床试验II期进行到第67周的时间节点约在2007年6月份。从大智慧数据平台给出的数据来看,2007年6月前后,重庆啤酒股价正徘徊于35.4元低谷价位,但是,从6月开始,重庆啤酒股价随即走出了一个小高峰,股价创出了54元的历史新高。

  不少机构也在2008年5月纷纷建仓该股,但从去年1月至今,重庆啤酒前十大流通股股东中,大成精选、大成优选、国寿瑞安、景福证券投资基金等纷纷大幅减持手中的重庆啤酒。

  值得玩味的是,就在2010年6月底7月初,上述基金开始纷纷减持重庆啤酒之际,从2010年6月5日开始,重庆啤酒却每月公布一次乙肝疫苗临床研究的进展公告。并且,每次公告宣布时间也恰恰为每个月的上旬。

  如此有序的进展公告,不但再次吸引投资者,同时也让该股股价再次刷新此前的历史纪录,2010年11月16日创下79.98元/股的历史最高价。而该股2010年6月4日的收盘价为37.08元/股,5个多月股价上涨幅度高达115.7%。

  截至5月11日收盘,重庆啤酒股价报57.38元,下跌2.03%。

  链接

  重庆啤酒乙肝疫苗研发进程

  2002年11月 通过国家药品生物制品检定所检定

  2003年11月-2004年11月 I期临床试验完成

  2005年5月 II期临床试验获国家药监局批准

  2006年3月 在北京召开II期临床启动会

  我国正在临床试验的乙肝疫苗

  第一种是复旦大学医学院闻玉梅院士研究的抗原—抗体复合型疫苗,属于蛋白疫苗,是乙肝表面抗原和表面抗体大概6比3混合佐剂,该疫苗正在进行III期临床试验。该课题组同时在研究DNA疫苗,但还没被批准进行临床试验。华兰生物和天坛生物的子公司研发的正是该种疫苗。

  第二种是第三军医大学全军免疫研究所吴玉章教授研究的多肽疫苗,是通过仿乙肝抗原的某些肽链诱导细胞产生抗体,重庆啤酒子公司生产的正是这种疫苗。

  第三种是广州空军医院全军肝病中心副主任、主任药师陈光明正在研究的DNA疫苗,是通过将仿乙肝抗原的序列连接到质粒载体中,在人体内内源表达抗原诱导细胞产生抗体,该疫苗已获得II期b临床试验批文,即将进行II期b临床试验。

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