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关于ALT正常参考值的争议

更新时间:2009年07月13日21:07:00    作者:战胜乙肝网    文章来源:中国医学论坛报
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手机版地址:关于ALT正常参考值的争议

上海南京军区临床肝病研究中心     陈成伟
 

    2009年5月21-24日,由中华医学会感染病学分会与中华医学会肝病学分会共同主办的“第十四次全国病毒性肝炎及肝病学术会议”在广州召开。来自全国的1500余名参会者齐聚羊城,就当前国内外肝病研究热点问题展开讨论,本期D1~D4版向广大读者介绍会议的部分精彩内容。

    2006年,美国学者基夫(Keeffe)等在制定《慢性乙型肝炎(CHB)病毒感染处理流程》时建议,将血清ALT的正常上限值(ULN)设定为男性30 IU/L、女性19 IU/L,这使得国内临床医生在决策是否进行CHB抗病毒治疗时感到困惑。

    ALT正常参考值的设定

    丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)是临床常用的反映肝损伤的指标,目前统一采用国际单位制(SI)表示,即每秒钟酶反应的底物量(1 IU=16.67 nmol/s)。

    ALT正常范围(参考值)是根据健康人群ALT水平±2倍标准差(SD)制定的,男性为5~40 IU/L,女性为5~35 IU/L。性别、年龄、种族、运动、测定时间、体质指数(BMI)、血液标本保存方法和溶血等都可能会影响ALT活力。

    在健康人群中,有2.5%的个体血清ALT轻度增高,另一方面,又有5%~10%的慢性乙型肝炎患者、15%的慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者转氨酶正常。故应参照患者的具体情况,应用适当的参照值。

     ULN下调依据是否充分?

    Keeffe等将ALT的ULN下调是以一项韩国医疗保险公司数据研究为基础的。该研究调查了参保对象1990-1992年健康检查及1992年自我调查表中的ALT 结果,并分析了1993年以后人群死于肝病的情况。结果表明,ALT水平与肝病病死率相关。与血清ALT水平<20 IU/L者相比,血清ALT水平处于20~29 IU/L 或 30~39 IU/L者的肝病死亡风险显著增加。但是,该研究也存在很多局限性。

    质疑 1

    研究者未对研究对象进行区分。实际上,肝硬化患者(死于失代偿并发症或合并肝癌)死亡相对危险最大,乙肝病毒(HBV)携带者和CHB患者(除少数慢性重肝)死亡相对危险较小,且CHB的患者ALT水平通常会超过ULN。

    李(Lee)等在《肝脏病学》(Hepatology)杂志发表文章时指出,该研究在HBV流行区实施,缺乏研究对象的HBV相关信息,未必适用于美国。

    质疑 2

    研究对象入组前并未作健康和肝病筛查。仅有1次基线ALT和AST检查,部分还源于自我调查,未能除外肝硬化代偿期、酒精性肝病、NASH和潜在的遗传或代谢性肝病。

    质疑 3

    该研究存在检测质控问题。所有参与的419家医院的检测方法均未标准化。

    而且,该研究的结论为,对血清ALT和AST水平轻微增高但仍处于正常参考范围内的人群,应密切监测,并进一步了解其是否患其他肝病。因此,将ALT的ULN下调推广至慢性乙肝抗病毒治疗是毫无道理的。

    美国国家健康与营养评估调查(1999-2002年)显示,美国人AST、ALT升高比率为9.8%,其中大部分不能用易识别的肝病如丙肝或酒精摄入过多来解释,很多是由非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)所致。 NAFLD与肝病死亡相关,也与胰岛素抵抗介导的心血管疾病风险密切相关。在无病毒性肝炎或酒精摄入过多的非肥胖人群中,ALT与冠心病风险相关。

    不同的视角会有不同的结论

    目前临床普遍应用的ALT正常参考值是上世纪七十年代根据手工方法测得的,而目前均已采用自动生化分析仪进行检测。

    为校正手工法与自动生化仪检测之间的差异,上海临床检测中心和复旦大学中山医院组织32家医院进行了9次实验,将cfas(符合国际临床化学家学会要求的校正品)转移到1份新鲜人混合血清,以 校准各医院检验科的ALT检测系统。

    研究者对7598例和21970例健康者ALT测定值进行分析显示,变异系数(CV)为 17.1%~20.5%,校准后,CV降至1.42%~5.97%,表明ALT测定值具有良好一致性。研究结论认为,ALT的参考范围上限值为60~65 IU/L,与原来的40 IU/L相当。

    我们并不是要推荐这一“正常值”,只是想强调,不同设计和研究方法会有不同结果。事实上,国外研究报告的ALT正常上限值也各有不同,苏胡曼(Suhumann)研究认为,女性正常上限值为34 IU/L、男性为45 IU/L。博克(Bock)等对438180例人群的调查结果认为,女性正常上限值可设定为39 IU/L、男性为69 IU/L。一项以色列学者的调查则显示,男性和女性ULN应分别为44.9 IU/L和31.8 IU/L。

    ULN下调可能产生的后果

      ALT正常上限值下调可能产生的后果:① 增加很多治疗对象,如年轻非激活状态携带者和免疫耐受期乙肝表面抗原(HBsAg)阳性者;② 加速HBV核苷类耐药株和多重耐药株的出现;③ 增加患者心理负担,也造成社会压力;⑤ 给临床医师治疗决策带来困惑;⑥ 增加患者和社会经济负担。

    大多数专家,包括美国国立卫生研究院(NIH)独立专家组的报告均认为,病变轻微和不太可能获得持续应答患者(如非激活状态携带者以及免疫耐受阶段的HBsAg阳性者)不应接受核苷(酸)类药物治疗,特别是对一些年轻患者。较年轻的HBeAg阳性患者可能发生自发性HBeAg血清学转换,除非有证据证实存在进展性肝病,否则暂不治疗而进行观察是合理的。对于40岁仍未出现自发性HBeAg血清学转换且存在活动性炎症的患者,可考虑抗病毒治疗。对于免疫耐受期患者、非活动性携带者或HBV DNA低复制期患者、潜伏性或隐匿性HBV感染者,一般不建议进行抗病毒治疗,但应定期监测其ALT水平,一旦发现升高,应及时就诊,并考虑抗病毒治疗。

    我们的观点

     在没有进行严格的、科学的多中心大样本试验以前,我们不主张把ALT正常值上限下调,也不希望这种倾向存在非患者利益至上的背景。一个适合我国实际状况、能被广为接受的正常值的制定和改变,应该通过严密的程序设计(包括考虑BMI等影响因素)、严谨的实验(统一的仪器和试剂)和统计学方法来实施。
 
   责任编辑 杜佳梅

消化·肝病
 

Tags:ALT,参考值,争议,ULN  
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