刘晓清：核苷（酸）类似物在慢乙肝长期治疗中的安全性
最近十年，口服核苷（酸）类似物的应用使乙型肝炎治疗取得重大进展。拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦5种药物已被批准用于治疗慢性乙型肝炎。所有核苷（酸）类药物一般具有良好耐受性，但长期安全性仍有待证实。治疗中的安全性问题与患者群体特征及药物不良反应密切相关。前不久召开的“2013年北京地区肝病、感染病学学术年会”上，北京协和医院感染内科刘晓清教授就“核苷（酸）类似物在慢乙肝长期治疗中的安全性”这一主题做了学术报告。
慢乙肝患者的整体安全性应关注
慢乙肝感染与骨密度下降密切相关，骨质疏松是慢乙肝肝硬化患者的常见症状。在亚裔美国人群中，慢乙肝感染与2型糖尿病的发生密切相关。在2型糖尿病患者中，慢乙肝感染提高了患者肾脏终末期疾病的风险。慢性病毒性疾病如慢乙肝可导致肾脏损伤和肾功能障碍。具有肾毒性的药物可能进一步增大慢乙肝患者肾损伤的风险。
目前，核苷（酸）类药物治疗的中断率较低，但每个药物的安全性数据有所不同（如：肾功能不全、肌肉病变、肌肉痛）。核苷（酸）类药物相关的不良事件：常见的包括眩晕、胃肠道症状、头痛、不适感；此外还包括皮疹、肌酸激酶（CK）上升、肌酐清除率（CrCL）异常、淀粉酶及脂肪酶升高。
核苷（酸）类药物治疗中的线粒体毒性问题
核苷（酸）类药物可作用于人类线粒体DNA聚合酶γ（mtDNA polγ）导致细胞损伤，所有核苷（酸）类药物说明书中均有关于线粒体的黑框警告。
核苷（酸）类药物所致线粒体独行的发生机制
A．线粒体内发生氧化磷酸化和能量代谢时须nDNA和mtDNA编码的蛋白参与
B．当细胞内核苷（酸）类药物浓度超过标准阈值时，人类DNA聚合酶γ活性可能被抑制
核苷（酸）类药物线粒体毒性的临床表现
肾近曲小管损伤、乳酸酸中毒、肌病、心肌病、周围神经病变、肝脂肪变性、急性胰腺炎及血液系统疾病等。
核苷（酸）类药物治疗中乳酸酸中毒报道
乳酸酸中毒与肝病严重程度相关
一项德国研究（Lange ,et al 2009）显示，16例慢乙肝肝硬化患者接受ETV，5例出现乳酸酸中毒。5例患者MELD》22分（分别为22、25、28、29、38分），乳酸酸中毒事件和MELD评分具有显著相关性。
另一项德国研究（Lange ,et al 2010）前瞻性监测了接受核苷（酸）类药物（NAs）治疗和未抗病毒治疗的失代偿期慢乙肝患者的乳酸水平。结果发现在失代偿期肝硬化患者治疗过程中，乳酸酸中毒的发生与抗病毒治疗无关。
核苷（酸）类药物治疗中的肾脏安全性问题
核苷（酸）类药物分子结构与药物排泄相关
核苷（酸）类药物在肾脏的排泄过程
肾小管损伤机制一方面与药物导致肾小管线粒体肿大、变形、能量代谢异常等线粒体毒性有关，另一方面与转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，聚集在肾近曲小管细胞有关。
诊断肾功能障碍的临床相关检测标志
ADV对肾功能的影响
一线关于核苷（酸）类药物治疗过程中对肾功能影响的回顾性研究，纳入290例慢乙肝初治患者，比较ADV和ETV治疗对肾功能的影响。
TDF对肾功能的影响
一项包括19家研究中心的国际大型合作研究，纳入2002年至2009年间的290例TDF单药治疗的慢乙肝患者，定期测定GFR。
ADV或TDF长期治疗可引起肾小管功能障碍
一项针对慢乙肝患者经ADV或TDF长期治疗对肾近曲小管功能影响的研究，51例患者治疗1-10年，平均7.4年。
欧洲研究：TDF长期治疗的肾脏安全性数据
一项来自欧洲19家研究中心的研究纳入302例慢乙肝核苷（酸）类药物初治患者，给予TDF 245 mg单药治疗，平均随访时间为33（0-66）个月，评价TDF治疗30个月时患者的肾脏安全性。
意大利研究：ETV长期治疗的肾脏安全性数据
一项来自意大利21家肝病研究机构的研究纳入418例乙肝核苷（酸）类药物初治患者，给予ETV 0.5mg治疗，平均随访时间为52（2-66）个月，每3-4个月进行监测，评估ETV治疗60个月时患者的肾脏安全性。
肾脏损伤高风险人群慎用核苷（酸）类药物
核苷（酸）类药物长期治疗的慢乙肝患者可能出现肾脏损伤，要避免此类不良事件的发生，首先应识别潜在的肾毒性风险因素，如糖尿病、动脉粥样硬化和老年患者等。关注高风险慢乙肝患者经TDF/ADV长期治疗的安全性，特别是肾毒性方面的问题。
治疗中肾功能不全患者的用药推荐
核苷（酸）类药物治疗对骨代谢的影响
当核苷（酸）类药物引起肾功能受累时，肾小管对磷的重吸收下降，尿磷排出增多，骨磷不断释放入血，最终导致骨矿化平衡破坏，骨密度下降。
核苷（酸）类药物所致的范科尼综合征病例
PUMCH阿德福韦酯相关范可尼综合征10例
10例患者中9例为男性，年龄29-72岁（中位年龄为55岁），诊断为慢性乙型肝炎7-30年，其中4例合并有肝炎后肝硬化。至出现骨痛症状时规律服用阿德福韦酯（常规剂量10mg/d）抗病毒治疗24-118个月，其中6例曾使用拉米夫定0.1g/d治疗，后因病毒变异改为阿德福韦酯。
10例患者从发病至确诊为阿德福韦酯相关范可尼综合征的时间为4-36个月不等。10例均有骨痛，累及肋骨、胸骨、双足、脊柱和四肢骨，伴活动受限，其中4例严重者不能行走。2例患者出现夜尿增多。2例患者出现低血钾引起的肌无力。
6例患者接受骨密度检查，均提示不同程度的骨含量减少或骨质疏松。随访的8例患者均停用阿德福韦酯，7例改为恩替卡韦抗病毒治疗，1例改为拉米夫定抗病毒治疗，并加用枸橼酸钾、中性磷、骨化三醇、碳酸钙。
截止到2013-10-30最近一次随访，复查HBV-DNA7例均低于检测下限，1例10000IU/ml，8例ALT均正常。8例患者停药后骨痛均缓解，2例首诊时需轮椅的患者停ADV1个月后可脱离轮椅，借助双拐可行走，4个月后生活基本正常。
核苷（酸）类药物治疗与骨代谢相关研究
一项关于核苷（酸）类药物治疗对骨密度影响的研究，319例慢乙肝患者分别经TDF/ADV±LAM治疗（n=239），LAM治疗（n=20）和ETV治疗（n=60），平均治疗时间分别为42个月、37个月和18个月，对患者进行腰椎和股骨的骨密度测定。
TDF对骨密度的影响
一项关于TDF治疗对骨密度影响的英国单中心研究，170例慢乙肝患者纳入研究，TDF组给予TDF治疗至少48周，对照未使用TDF，根据患者骨密度进行评分。
核苷（酸）类药物治疗中的肌病相关问题
LdT治疗中的肌酸激酶升高
肌酸激酶（CK）主要分布于骨骼肌、心肌和脑细胞，血清中CK升高提示含有CK的组织损伤。
小结
※ 安全性是慢乙肝患者核苷（酸）类药物长期治疗中的关键因素之一，核苷（酸）类药物在临床实践中需要关注安全性问题。
※ 核苷（酸）类药物长期抗病毒治疗过程中应注意对肾功能的影响，加强肾功能监测。
※ 核苷（酸）类药物治疗是慢乙肝患者骨密度下降的独立影响因素之一。TDF/ADV治疗时可进行骨密度检查及监测。
※ 慢乙肝抗病毒治疗过程中发生的乳酸酸中毒与肝病的严重程度相关，严重肝病患者使用核苷（酸）类药物抗病毒治疗时需关注发生乳酸酸中毒的潜在风险。