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核苷(酸)类似物慢乙肝长期治疗中安全性

更新时间:2014年05月04日09:22:52    作者:战胜乙肝网    文章来源:医脉通
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刘晓清:核苷(酸)类似物在慢乙肝长期治疗中的安全性

最近十年,口服核苷(酸)类似物的应用使乙型肝炎治疗取得重大进展。拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦5种药物已被批准用于治疗慢性乙型肝炎。所有核苷(酸)类药物一般具有良好耐受性,但长期安全性仍有待证实。治疗中的安全性问题与患者群体特征及药物不良反应密切相关。前不久召开的“2013年北京地区肝病、感染病学学术年会”上,北京协和医院感染内科刘晓清教授就“核苷(酸)类似物在慢乙肝长期治疗中的安全性”这一主题做了学术报告。

慢乙肝患者的整体安全性应关注

慢乙肝感染与骨密度下降密切相关,骨质疏松是慢乙肝肝硬化患者的常见症状。在亚裔美国人群中,慢乙肝感染与2型糖尿病的发生密切相关。在2型糖尿病患者中,慢乙肝感染提高了患者肾脏终末期疾病的风险。慢性病毒性疾病如慢乙肝可导致肾脏损伤和肾功能障碍。具有肾毒性的药物可能进一步增大慢乙肝患者肾损伤的风险。


目前,核苷(酸)类药物治疗的中断率较低,但每个药物的安全性数据有所不同(如:肾功能不全、肌肉病变、肌肉痛)。核苷(酸)类药物相关的不良事件:常见的包括眩晕、胃肠道症状、头痛、不适感;此外还包括皮疹、肌酸激酶(CK)上升、肌酐清除率(CrCL)异常、淀粉酶及脂肪酶升高。


核苷(酸)类药物治疗中的线粒体毒性问题


核苷(酸)类药物可作用于人类线粒体DNA聚合酶γ(mtDNA polγ)导致细胞损伤,所有核苷(酸)类药物说明书中均有关于线粒体的黑框警告。


核苷(酸)类药物所致线粒体独行的发生机制


A.线粒体内发生氧化磷酸化和能量代谢时须nDNA和mtDNA编码的蛋白参与

B.当细胞内核苷(酸)类药物浓度超过标准阈值时,人类DNA聚合酶γ活性可能被抑制



核苷(酸)类药物线粒体毒性的临床表现


肾近曲小管损伤、乳酸酸中毒、肌病、心肌病、周围神经病变、肝脂肪变性、急性胰腺炎及血液系统疾病等。


核苷(酸)类药物治疗中乳酸酸中毒报道



乳酸酸中毒与肝病严重程度相关


一项德国研究(Lange ,et al 2009)显示,16例慢乙肝肝硬化患者接受ETV,5例出现乳酸酸中毒。5例患者MELD》22分(分别为22、25、28、29、38分),乳酸酸中毒事件和MELD评分具有显著相关性。


另一项德国研究(Lange ,et al 2010)前瞻性监测接受核苷(酸)类药物(NAs)治疗和未抗病毒治疗的失代偿期慢乙肝患者的乳酸水平。结果发现在失代偿期肝硬化患者治疗过程中,乳酸酸中毒的发生与抗病毒治疗无关。



核苷(酸)类药物治疗中的肾脏安全性问题


核苷(酸)类药物分子结构与药物排泄相关



核苷(酸)类药物在肾脏的排泄过程


肾小管损伤机制一方面与药物导致肾小管线粒体肿大、变形、能量代谢异常等线粒体毒性有关,另一方面与转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降,聚集在肾近曲小管细胞有关。



诊断肾功能障碍的临床相关检测标志



ADV对肾功能的影响


一线关于核苷(酸)类药物治疗过程中对肾功能影响的回顾性研究,纳入290例慢乙肝初治患者,比较ADV和ETV治疗对肾功能的影响。



TDF对肾功能的影响


一项包括19家研究中心的国际大型合作研究,纳入2002年至2009年间的290例TDF单药治疗的慢乙肝患者,定期测定GFR。



ADV或TDF长期治疗可引起肾小管功能障碍


一项针对慢乙肝患者经ADV或TDF长期治疗对肾近曲小管功能影响的研究,51例患者治疗1-10年,平均7.4年。



欧洲研究:TDF长期治疗的肾脏安全性数据


一项来自欧洲19家研究中心的研究纳入302例慢乙肝核苷(酸)类药物初治患者,给予TDF 245 mg单药治疗,平均随访时间为33(0-66)个月,评价TDF治疗30个月时患者的肾脏安全性。



意大利研究:ETV长期治疗的肾脏安全性数据


一项来自意大利21家肝病研究机构的研究纳入418例乙肝核苷(酸)类药物初治患者,给予ETV 0.5mg治疗,平均随访时间为52(2-66)个月,每3-4个月进行监测,评估ETV治疗60个月时患者的肾脏安全性。



肾脏损伤高风险人群慎用核苷(酸)类药物


核苷(酸)类药物长期治疗的慢乙肝患者可能出现肾脏损伤,要避免此类不良事件的发生,首先应识别潜在的肾毒性风险因素,如糖尿病、动脉粥样硬化和老年患者等。关注高风险慢乙肝患者经TDF/ADV长期治疗的安全性,特别是肾毒性方面的问题。


治疗中肾功能不全患者的用药推荐



核苷(酸)类药物治疗对骨代谢的影响


当核苷(酸)类药物引起肾功能受累时,肾小管对磷的重吸收下降,尿磷排出增多,骨磷不断释放入血,最终导致骨矿化平衡破坏,骨密度下降。


核苷(酸)类药物所致的范科尼综合征病例



PUMCH阿德福韦酯相关范可尼综合征10例


10例患者中9例为男性,年龄29-72岁(中位年龄为55岁),诊断为慢性乙型肝炎7-30年,其中4例合并有肝炎后肝硬化。至出现骨痛症状时规律服用阿德福韦酯(常规剂量10mg/d)抗病毒治疗24-118个月,其中6例曾使用拉米夫定0.1g/d治疗,后因病毒变异改为阿德福韦酯。


10例患者从发病至确诊为阿德福韦酯相关范可尼综合征的时间为4-36个月不等。10例均有骨痛,累及肋骨、胸骨、双足、脊柱和四肢骨,伴活动受限,其中4例严重者不能行走。2例患者出现夜尿增多。2例患者出现低血钾引起的肌无力。


6例患者接受骨密度检查,均提示不同程度的骨含量减少或骨质疏松。随访的8例患者均停用阿德福韦酯,7例改为恩替卡韦抗病毒治疗,1例改为拉米夫定抗病毒治疗,并加用枸橼酸钾、中性磷、骨化三醇、碳酸钙。


截止到2013-10-30最近一次随访,复查HBV-DNA7例均低于检测下限,1例10000IU/ml,8例ALT均正常。8例患者停药后骨痛均缓解,2例首诊时需轮椅的患者停ADV1个月后可脱离轮椅,借助双拐可行走,4个月后生活基本正常。


核苷(酸)类药物治疗与骨代谢相关研究


一项关于核苷(酸)类药物治疗对骨密度影响的研究,319例慢乙肝患者分别经TDF/ADV±LAM治疗(n=239),LAM治疗(n=20)和ETV治疗(n=60),平均治疗时间分别为42个月、37个月和18个月,对患者进行腰椎和股骨的骨密度测定。



TDF对骨密度的影响


一项关于TDF治疗对骨密度影响的英国单中心研究,170例慢乙肝患者纳入研究,TDF组给予TDF治疗至少48周,对照未使用TDF,根据患者骨密度进行评分。



核苷(酸)类药物治疗中的肌病相关问题


LdT治疗中的肌酸激酶升高


肌酸激酶(CK)主要分布于骨骼肌、心肌和脑细胞,血清中CK升高提示含有CK的组织损伤。



小结


※ 安全性是慢乙肝患者核苷(酸)类药物长期治疗中的关键因素之一,核苷(酸)类药物在临床实践中需要关注安全性问题。


※ 核苷(酸)类药物长期抗病毒治疗过程中应注意对肾功能的影响,加强肾功能监测。


※ 核苷(酸)类药物治疗是慢乙肝患者骨密度下降的独立影响因素之一。TDF/ADV治疗时可进行骨密度检查及监测。


※ 慢乙肝抗病毒治疗过程中发生的乳酸酸中毒与肝病的严重程度相关,严重肝病患者使用核苷(酸)类药物抗病毒治疗时需关注发生乳酸酸中毒的潜在风险。

Tags:核苷(酸)类似物,安全性,不良反应  
责任编辑:战胜乙肝网

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