亚太肝病学会(APASL)第15届年会(2005年8月18日-21日)论文选登
澳大利亚悉尼大学     J George等
 
    无论核苷类初治还是拉米夫定失效患者

    恩替卡韦治疗慢乙肝耐受性均较好   

     恩替卡韦(ETV)是强效HBV多聚酶选择性抑制剂,对野生型和拉米夫定(LVD)失效的HBV均有抗病毒活性。Ⅱ期和Ⅲ期研究均表明,无论对于核苷类药物初治还是LVD失效的HBV慢性感染患者,ETV均优于LVD。Ⅱ期剂量探索研究确定,ETV治疗核苷类药物初治患者的剂量为0.5 mg,治疗LVD失效患者的剂量为1.0mg,在这两组人群中均显示,ETV疗效优于LVD,安全性与LVD类似。本研究对4项研究(022、027、026和014研究,其中014为Ⅱ期研究,其他为Ⅲ期研究)进行汇总分析,评价ETV与LVD的安全性。

     患者入选标准为:年龄16岁以上,随机分组前52周内肝活检证实为慢性HBV感染,HBV DNA≥0.7 MEq/ml(ETV-027)、≥3 MEq/ml(ETV-022、026)或≥10 MEq/ml(ETV-014), 血清ALT水平为1.3~10×ULN(014研究中ALT为正常~10×ULN),肝功能处于代偿期,无HIV、HCV或HDV混合感染,以前未接受过ETV治疗。

     核苷类初治患者入选标准为:随机分组前24周内未接受过针对HBV的抗病毒治疗;如此前接受过抗HBV核苷或核苷酸类似物治疗则治疗时间不超过12周。LVD失效患者入选标准为:目前接受LVD治疗应答不完全,表现为病毒血症反弹,或病毒血症同时有明确的LVD耐药突变;随机分组前24周内,除LVD(026研究中除lobucavir)外未接受过其他针对HBV的抗病毒治疗;如此前除LVD(026研究中除lobucavir)外接受过其他抗HBV核苷或核苷酸类似物治疗则治疗时间不超过12周。

     对患者不良事件发生情况进行密切监测,其中包括严重不良事件、由于不良事件退出研究、实验室异常指标、ALT 升高(flare)、恶性肿瘤和死亡。

    结果(见表1)

     人口统计学

     无论核苷类药物初治患者还是LVD失效患者,治疗组间基线人口统计学特征具有可比性。

     不良事件和停药

     LVD和ETV组不良事件发生频率和种类具有可比性;大多数不良事件为轻中度,每种严重不良事件只发生于≤1%受试者;在两类人群中,LVD组因不良事件停药率均高于ETV组。

     ALT 升高

     无论核苷类药物初治患者还是拉米夫定失效患者,LVD组治疗期间ALT 升高发生率均高于ETV组,这是LVD组停药率高的主要原因。LVD失效患者中的LVD组治疗期间ALT 升高发生率高于核苷类药物初治患者中的LVD组;而两类人群中ETV组ALT 升高发生率基本相同。治疗后ALT 升高较少见,ETV组患者没有发生ALT 升高引起的肝功能失代偿。

     恶性肿瘤

     ETV组和LVD组恶性肿瘤发生率均很低,两组之间相当,并与这一人群恶性肿瘤预期发生率一致。

    结 论

     ●在共纳入1347例核苷类药物初治患者和373例LVD失效患者的三项大型Ⅲ期研究和一项Ⅱ期研究中,ETV与LVD的安全性相似;

     ●ETV组肝脏和血液学实验室指标3~4级异常发生率与LVD组类似或低于LVD组;

     ●ETV组因不良事件停药率和ALT 升高发生率低于LVD组;

     ●ETV组与LVD组恶性肿瘤和死亡发生率均较低。

    表1 治疗期间及24周治疗后追踪期间不良事件发生概况

     核苷类药物初治患者(%) 拉米夫定失效患者(%)

     ETV 0.5 mg LVD 100 mg ETV 1.0 mg LVD 100 mg

     (679例) (668例) (183例) (190例)

    所有不良事件 551(81) 545(82) 156(85) 155(82)

    所有药物相关不良事件 248(37) 251(38) 83(45) 71(37)

    严重不良事件 47(7) 54(8) 19(10) 14(7)

    ALT 升高

    治疗期间 15(2) 28(4) 4(2) 21(11)

    治疗后24周追踪期间 16(4)[416] 33(9)[380] 3(5)[60] 0[37]

    恶性肿瘤 7(1) 7(1) 4(2) 2(1)

    死亡 2(<1) 4(<1) 1(<1) 2(1)

    ALT 升高定义为ALT>10×ULN和>基线值2倍