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《2009 EASL乙肝诊治指南》(四)

更新时间:2009年05月25日17:33:22    作者:战胜乙肝网    文章来源:中国医学论坛报
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手机版地址:《2009 EASL乙肝诊治指南》(四)

    欧洲肝脏研究学会(EASL)于今年2月推出新版乙肝防治指南,并刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》(J Hepatol)2009年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要内容,吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校,并请两位教授对《指南》内容进行简要点评。我们将分期摘登《指南》主要内容,敬请关注。

    治疗失败

     将原发不应答[12周时乙肝病毒(HBV)DNA降低幅度小于1log10]、部分病毒学应答[继续治疗期间实时聚合酶链反应(PCR)检测到HBV DNA]和病毒对药物耐药导致的病毒学突破区别开来非常重要。

    原发不应答

    与其他核苷类似物(NUC)相比,阿德福韦治疗产生原发不应答的概率更大(大约10%~20%),这是因为并未采用阿德福韦最佳剂量。此时推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦治疗产生原发性不应答的概率较小。面对原发不应答患者,检查其依从性很重要。对于依从性好的原发不应答患者,识别出可能的HBV耐药变异能够制定出合理的补救策略,即及早换用更强效的药物,从而能够有效地对抗耐药病毒变异株。

    部分病毒学应答

    现有的所有核苷类似物都可能会产生部分病毒学应答。检查患者依从性很重要。对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24周时发生部分病毒学应答的患者,有两种策略:改用更强效的药物(恩替卡韦或替诺福韦)或加用无交叉耐药的更强效的药物(替诺福韦加拉米夫定或加替比夫定,或恩替卡韦加阿德福韦)。有些专家建议,对于服用恩替卡韦或替诺福韦48周发生部分病毒应答的患者,为预防长期用药过程中发生病毒耐药,须加用其他药物。恩替卡韦和替诺福韦联合应用的长期安全性还不为人知。

    病毒学突破

    依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关。耐药与治疗前应用过核苷类似物(如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩曲他滨)或初次治疗的患者基线HBV DNA水平高、治疗期间HBV DNA下降缓慢及部分病毒学应答密切相关。通过监测HBV DNA水平,应在发生临床突破[丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高]前尽可能早期识别出病毒耐药,如果可能的话,识别出耐药变异类型有助于调整治疗策略。事实上,临床和病毒学研究已证明,一旦病毒载量增加就及早调整治疗方案的益处。

    一旦耐药,应启动合适的补救疗法,应用抗病毒作用最强的药物,且使多重耐药病毒株产生的危险降至最低。因此,加用无交叉耐药的第二种药物是唯一有效的策略。一些联合用药的长期安全性尚不明确。

     对拉米夫定耐药 加用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)。

    对阿德福韦耐药 如果可能的话建议换用替诺福韦,或加用没有交叉耐药的第二种药物。如果存在N236T置换,加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定,或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。如果存在A181T/V置换,加恩替卡韦(替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚)或改用替诺福韦加恩曲他滨。

     对替比夫定耐药 加用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)。这种联合治疗的长期安全性也不清楚。

    对恩替卡韦耐药 加替诺福韦(这种联合治疗的安全性尚不清楚)。

    对替诺福韦耐药 目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推荐在专业实验室作基因型和表型研究以确定交叉耐药特征。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨(这种联合治疗的安全性尚不清楚)。

      在公开发表的试验中,首次接受核苷酸类似物治疗患者对拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)和替诺福韦(TDF)耐药的累积发生率。这些研究纳入不同人群、采用不同的排除标准和不同的随访终点。

    如何监测治疗和终止治疗

    聚乙二醇干扰素α的有限期治疗


    接受聚乙二醇干扰素α治疗的患者,应每月监测全血细胞计数和血清ΑLT水平。12周和24周时评估血清HBV DNΑ水平以验证初始应答。

    对于HBeAg阳性患者,需监测治疗24周、48周和治疗后24周时HBeAg和抗HBe抗体。HBeAg血清转换合并血清ΑLT正常和血清HBV DNΑ低于2000 IU/ml(大约10000 copies/ml),即3.3 log10 IU/ml是最想得到的转归。随访期间采用实时PCR法检测不到血清HBV DNΑ是最理想的转归,因为其与HBsΑg消失的概率高相关。采用聚乙二醇干扰素或核苷类似物治疗的HBeAg阳性患者,如果发生HBeAg血清转换,需要接受长期随访,因为有发生HBeAg血清转换逆转或转为HBeΑg阴性慢性乙型肝炎的可能。如果HBV DNΑ检测不到,在发生HBeAg血清转换后6个月须监测HBsAg。HBsΑg定量分析仍然只是一种研究工具。一旦出现原发无应答,即12周时HBV DNA较基线下降不到1 log10,应停止干扰素治疗,换用一种核苷类似物。

    对于HBeAg阴性患者,在48周治疗期间同样需要监测药物的安全性和有效性。出现病毒学应答[HBV DNΑ<2000 IU/ml(大约10000 copies/ml),即3.3 log10 IU/ml]与肝病得到缓解相关。实时PCR法检测不到HBV DNΑ是最理想的,因为持续应答与HBsAg消失有关。如果HBV DNΑ检测不到,6个月后应检测HBsΑg。对于所有采用聚乙二醇干扰素治疗的患者,都应监测干扰素相关副作用。

    HBeAg阳性患者有限期的核苷类似物治疗

    NUC有期限治疗的目的是HBeAg血清转换。每12周监测1次HBV DNA。实时PCR检测不到HBV DNΑ以及随后发生HBeAg血清转换,与发生生化和组织学应答相关。研究提示,采用核苷类似物治疗发生HBeAg血清转换后24~48周可停药。发生HBeAg血清转换后6个月应检测HBsAg,核苷类似物治疗后很少发生HBsAg消失。

    核苷类似物长期治疗

    治疗12周时应监测HBV DNΑ水平以确定发生病毒学应答,然后每12周至24周监测1次。HBV DNΑ降低至实时PCR法检测不到水平(即低于10~15 IU/ml)是最理想的,可以避免病毒耐药的发生。HBV DNΑ检测对于发现治疗失败至关重要。HBeAg阳性患者一旦发生HBeAg转阴,应每隔6~12个月检测HBeAg和抗HBe抗体。

    NUC经肾代谢,推荐对于肌酐清除率降低的患者调整剂量。肝损伤程度不同的患者药物浓度相当,但这一点没有进行充分研究。肝硬化患者乙肝病情可能恶化,需要加强监测(头三个月每月1次)。这些患者发生并发症须紧急处理。人免疫缺陷病毒(HIV)感染者接受抗HBV药物,发生肾损伤的报告少见,服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦或阿德福韦每天10 mg的患者,适当监测肾毒性和调整药物剂量是必须的。

    HIV阳性患者服用替诺福韦发生骨矿物质密度下降的报告很少,须进行长期研究。恩替卡韦致癌作用的长期研究正在进行。替比夫定治疗慢性乙型肝炎发生肌病的报告也很少。在接受聚乙二醇干扰素联合替比夫定治疗的患者中,观察到周围神经病变的发生,应避免这两种药物联合应用。

    [本文(三)见5月7日D3版 未完待续]

   责任编辑 杜佳梅

Tags:EASL,诊治指南,2009  
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