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如何在临床实践中遵循慢乙肝防治指南?

更新时间:2014年02月18日09:47:32    作者:战胜乙肝网    文章来源:中国医药指南
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如何在临床实践中遵循慢乙肝防治指南?

作者  河北省邯郸市第一医院  李楠

《慢性乙型肝炎防治指南》(简称:指南)2010年版与2005年版相比有很多补充与更新,对指导临床医师在慢乙肝(CHB)诊断、治疗过程制定合理决策提供了可靠依据。但在临床工作中,有时遇到不能依据指南解释现象,因此就以下问题提出商榷。

1 临床诊断

1.1 CHB诊断问题

指南根据HBV标志物将CHB诊断为:HBeAg阳性与HBeAg阴性CHB,诊断依据中除HBV标志物外,均应同时具备HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎改变。但在临床工作中,常因肝功能异常或超声检查提示肝脏慢性损害,HBsAg阳性,HBeAg阴性,抗-HBe阳性或阴性,抗-HBc阳性,血清HBV DNA阴性;或肝功能正常,HBsAg阳性,HBeAg阴性,抗-HBe阳性或阴性,抗-HBc阳性,血清HBV DNA阴性,肝组织学检查肝脏炎症活动≥G2,HBV DNA或HBcAg阳性。在上述常见两种情况基础上,排除其他原因引起的肝脏损坏后是否可诊断为HBeAg阴性CHB?有时临床医师很难做出符合指南的解释,但临床常见。

我们认为:HBsAg阳性,抗-HBe阳性或阴性,抗-HBc阳性,已经说明为慢性HBV感染者,在此基础上出现肝功能异常或肝组织学改变可诊断为HBeAg阴性CHB,不一定必须具备血清HBV DNA≥104才能诊断为CHB,因为部分血清HBV DNA低于检测值CHB患者肝组织HBV仍复制活跃,此时即使肝功能正常,肝脏损害并没有停止,因此不能忽视HBV DNA低于检测限的HBeAg阴性CHB患者。

实验室生物化学检查:虽说血清ALT和AST水平反映肝细胞损害程度,但经肝组织学检查证实,CHB患者肝组织损害程度并非与ALT活性呈正相关性,而我国ALT标准值较国外高。有人发现ALT0.5~1.0×ULN患者发生肝脏并发症的危险较<0.5×ULN的患者明显增加,并提出CHB患者的治疗指证是HBV DNA,而不是ALT。在实际工作中发现,GGT及胆红素水平升高与肝细胞坏死程度有关,如排除肝内、外胆汁淤积,GGT与胆红素(直接与间接)>1.0×ULN,并持续或反复升高6个月以上,即使ALT<2.0×ULN,对CHB诊断仍具有临床意义。

1.2 HBV携带者的诊断

指南将携带者分为慢性HBV携带者与非活动性HBsAg携带者,从判断方法上看显然不合理,以非活动性HBsAg携带者为例,血清HBsAg阳,HBeAg阴性,抗-HBe阳性或阴性,抗-HBc阳性,HBV DNA低于最低检测限,确定为非活动性HBsAg携带者。但临床并非如此,HBsAg阳性,HBeAg阴性,抗-HBe阳性或阴性,抗-HBc阳性,而HBV DNA高于最低检测限,此时是否可以定为非活动性HBsAg携带者?我们认为既然根据HBV标志物确定慢性HBV与非活动性HBsAg携带者,就不要在根据HBV DNA是否低于最低检测限来判断慢性HBV携带者与非活动性HBsAg携带者的双重标准。

我们建议:①将慢性HBV携带者修改为:HBeAg阳性慢性HBV携带者;非活动性HBsAg携带者修改为:HBeAg阴性慢性HBV携带者。HBeAg阳性慢性HBV携带者与HBeAg阳性CHB相对应;HBeAg阴性慢性HBV携带者与HBeAg阴性CHB相对应。HBeAg阳性慢性HBV携带者(免疫耐受期),进入免疫清除期或肝组织学炎症改变时,即可诊断为HBeAg阳性CHB;HBeAg阴性慢性HBV携带者出现肝功能异常或肝组织学改变时即可诊断为HBeAg阴性CHB。②除HBeAg阳性与HBeAg阴性CHB外,应增加与其他HBV标志物命名的CHB,如:血清抗-HBc阳性,其他HBV标志物阴性,患者出现无其他原因解释的肝脏损害,肝功能异常或肝组织学检查证实肝脏炎症活动,免疫组织化学检查HBcAg阳性/ccc DNA阳性,应诊断为:抗-HBc阳性CHB。现有研究发现,HBsAg血清清除后,仍有38%的患者肝组织内存在低水平HBV DNA,同时因HBcAg高度免疫原性,几乎所有HBV感染者都产生抗-HBc,提示HBV复制,因此可诊断为抗-HBc阳性CHB,不再将此诊断为隐匿性CHB。

2 抗病毒治疗的一般适应证 

2.1 抗病毒治疗依据

指南仍将HBeAg阳性CHB患者HBV DNA≥105/mL;HBeAg阴性CHB患者HBV DNA≥104/mL为抗病毒治疗依据。这一抗病毒治疗适应证限制了CHB患者抗病毒治疗的需要,对逆转肝脏损害与防止肝硬化、HCC发生不利。因为血清HBV DNA定量检测只能分析、判断HBV复制是否活跃,不能代表肝脏损害程度,HBV DNA载量高、低与肝脏累积损害有关,与现实肝脏损害并非呈正比,或在慢性肝脏损害过程中出现反比现象,因此有人认为:HBeAg阴性CHB患者更易形成肝硬化或HCC。我们在临床工作中发现,即使HBeAg阳性CHB患者HBV DNA<105/mL,HBeAg阴性CHB患者HBV DNA<104/mL时,肝脏损害并没有减慢,更不会停止,此时除抗病毒治疗外,保肝、降酶等治疗均不能控制与逆转肝脏损害。部分HBeAg阳性CHB或HBeAg阴性CHB患者,因HBV DNA未突破指南要求的抗病毒治疗水平,在所谓保肝、降酶等治疗过程形成了肝硬化或HCC,这也是我们临床常见的一种现象。

因此,不论HBeAg阳性CHB,还是HBeAg阴性CHB患者,当血清HBV DNA>检测限时,均应给予抗病毒治疗,HBV载量低时抗病毒治疗更不易产生耐药与变异。对于HBeAg阴性CHB患者,HBV DNA<检测最低限,但肝功能持续或反复异常,肝组织学检查证实有炎症活动与HBV DNA或HBcAg阳性,应给予抗病毒治疗,并根据肝功能复常时间或肝组织学检查决定停药时间,这样才能逆转肝脏损害,避免肝脏不良事件的危险因素发生。

2.2 HBeAg阳性CHB患者HBeAg血清学转换后治疗问题

指南推荐的抗病毒治疗意见中指出,应用核苷(酸)类似物患者HBeAg血清学转换后,巩固至少1年,总疗程至少已达2年。根据HBeAg血清学转换决定停药时间有很多不确定因素,HBeAg血清学转换后并非说明肝组织病毒清除,此时肝组织仍有病毒复制及肝脏炎症活动,临床转归并不良。一项随访4~5年的研究显示,54%的HBeAg血清学转换后发生肝硬化,HBeAg阴性患者肝硬化、HCC发生率高于HBeAg阳性者,说明HBeAg血清学转换后与HBeAg阴性CHB患者,抗病毒治疗即使超过2年,停药后仍存在HBV与生化指标反弹及肝脏损害逐渐加重可能。所以HBeAg血清学转换可作为抗病毒疗效的判断指标,并不是康复指标,此时HBeAg分泌停止后,但HBV仍有复制和表达,病毒所致病变仍未减轻,肝组织HBV DNA及HBcAg阳性是证实肝脏损害并没有停止的重要依据。因此我们应把HBsAg血清学转换为治疗目标,将明显降低肝硬化、HCC发病率。

CHB患者何时停药?与国外相比仍有很多不同意见,何时停药才能防止HBV与肝脏生化指标反弹及肝衰竭、肝硬化、HCC发生?这是国内、外普遍关注问题,我们建议:即使达到停药标准或总疗程2年以上HBeAg阳性与HBeAg阴性CHB患者,在未能获得HBsAg血清学转换前,具备以下条件之一者应继续抗病毒治疗:①不能用其他原因解释的血清肝酶(ALT、AST、GGT等)低水平(>1.0×ULN)波动;②无其他原因解释的血清胆红素(直接或间接)升高>1.0×ULN;③肝脏超声检查肝实质回增粗增强等;④肝组织学检查炎症活动≥G2或ccc DNA>检测值或HBcAg阳性。

2.3 HBV携带者肝组织损害问题

所有HBV感染者均可出现溶细胞性免疫损伤与非溶细胞性免疫损伤,携带者多处于非溶细胞性免疫损伤状态,此时肝功能正常,但仍可形成肝硬化与HCC。慢性HBV与HBsAg携带者多处于免疫耐受期。而非活动性HBsAg携带者HBV感染时间更久,或HBV变异,HBeAg未表达有关。但前C区基因突变导致HBeAg的产生和分泌水平下降或完全终止,HBcAg的产生却依然如故,因此不论慢性HBV携带者,还是非活动性HBsAg携带者,肝脏损害均随携带时间延长而逐渐加重。

我们对146例携带者(慢性HBV携带者69例,非活动性HBsAg携带者77例)进行肝穿刺活组织检查发现,146例中均有不同程度炎症活动改变(包括8例>G0-<G1),其中≤30岁时G2占30.8%(24/78),G3 1例;≥40岁时达G2占65.2%(15/23),G3 4例,肝纤维化改变≤30岁时S1 7.7%(6/78);≥40岁时达S1占52.1%(12/23)。临床观察证实,与指南中所提及的免疫耐受期肝组织学无明显异常,并可维持数年甚至数十年,或轻度炎症坏死,无或仅有缓慢纤维化进展;非活动低复制期肝组织学无炎症或仅有轻度炎症改变不完全一致。因此,就以上问题期待与同道商榷,为CHB患者的诊断与治疗提供参考依据。

(原题:对慢性乙型肝炎防治指南的商榷)

中国医药指南 2013年3月第11卷第7期

Tags:防治指南,临床实践, 抗病毒  
责任编辑:战胜乙肝网

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