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从新版指南看CHB核苷类药物初治选择

更新时间:2011年03月27日15:49:13    作者:战胜乙肝网    文章来源:中国医学论坛
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  2010年12月发布的中国《慢性乙型肝炎防治指南》(简称新版指南)的一个更新亮点是关于核苷(酸)类似物(NA)治疗的论述。

  

  在“抗病毒治疗推荐意见”中多次建议最好选用“耐药发生率低”的NA治疗(图1)。 在新增的“核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗”章节中强调,“如条件允许,开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物”。

  这些更新都充分彰显了对慢性乙肝(CHB)患者初治选择的重视。

  CHB长期管理对初治选择的要求

  新版指南强调,CHB治疗总体目标为“最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒(HBV),减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌(HCC)及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间”。

  治疗目标的长期化决定了CHB管理的长期性以及大部分患者长期治疗的必要性。而成功实现长期治疗的关键因素包括疗效、耐药风险、安全性和患者依从性。

  强效持久的抗病毒药物可早期达到病毒载量不可测。

  耐药风险是影响CHB长期治疗目标的重要障碍,并可能阻碍肝组织学获益,其造成的经济负担加重也不容忽视。随着单药序贯治疗被新版指南摈弃,初治选择中对耐药风险的考虑显得更为重要。

  良好的安全性和耐受性是CHB患者坚持长期治疗的保障。在临床试验中,高达30%的病毒学突破与依从性差有关,而影响长期依从性的多种因素如服药间隔、不良反应、治疗持续时间及经济负担等均与药物选择有关。

  可见,初治选择在长期管理和总体目标的实现中占据核心地位。

  新版指南对不同CHB人群的初治建议

  HBeAg阳性CHB患者

  研究显示,对乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性患者,NA短期治疗后仅约20%可达到HBeAg血清学转换并长期维持应答。

  新版指南建议该类患者总疗程应至少达2年方可考虑停药,同时指出,延长疗程可减少复发,强调应长期治疗。

  在药物选择方面,新版指南援引恩替卡韦(ETV)的一项随机双盲对照临床试验显示,ETV对HBeAg阳性CHB患者治疗48周时HBV DNA下降至300 copies/ml以下者为67%,丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常者为68%,有肝组织学改善者为72%,优于拉米夫定(LAM)治疗者。

  HBeAg阴性CHB患者

  研究显示,对HBeAg阴性患者,仅约0%~3%患者可通过短期治疗达到乙肝表面抗原(HBsAg)血清学转换,仅约2%~3%的HBeAg阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制;绝大部分HBeAg阴性患者须长期治疗以维持对病毒的抑制。

  新版指南明确指出,“此类患者复发率高,疗程宜长”,建议总疗程至少2年半,方可考虑停药,且由于停药后复发率较高,应视情况延长疗程。

  在NA选择方面,新版指南强调最好选用耐药发生率低的药物(图1)。

  

  在我国目前上市的NA中,替比夫定(LdT)、LAM和阿德福韦酯(ADV)耐药基因屏障相对较低,一个病毒基因位点突变即可产生耐药。ETV耐药基因屏障相对较高,须3个或3个以上位点同时突变才可能产生耐药(图2)。

  目前上市的药物中,ETV耐药发生率为低,ETV 6年全球研究结果显示,其6年耐药发生率仅为1.2%[非意向治疗分析(ITT)数据]。

  ETV在HBeAg阴性患者中同样显示出强效抗病毒能力和组织学获益。

  新版指南援引的研究结果显示,ETV治疗HBeAg阴性患者48周时,HBV DNA下降至聚合酶链反应(PCR)检测水平以下者为90%,ALT复常率为78%,肝脏组织学的改善率为70%。

  代偿期肝硬化患者

  新版指南对HBV相关肝硬化患者抗病毒治疗态度更为积极。HBeAg阳性和HBeAg阴性者的治疗标准(HBV DNA)均降低1个对数级,分别为104 copies/ml 和103 copies/ml,且不考虑ALT水平。因需要较长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物。

  失代偿期肝硬化患者

  对失代偿期肝硬化患者,新版指南建议只要能检出HBV DNA,不论ALT或天冬氨酸氨基转移酶(AST)是否升高,均应在知情同意的基础上及时应用NA抗病毒治疗。因须长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,不能随意停药。

  ■小结

  新版指南着眼于长期治疗需求,推荐“如条件允许,开始应选择抗病毒作用强和耐药发生率低的药物”。已有大量临床研究证实ETV对CHB初治患者的强效抗病毒能力和高耐药基因屏障(图3),ETV已进入国家医保目录,减轻了患者对治疗费用的忧虑。当然,应该指出,我国仍属于发展中国家,医疗体制改革任务仍很艰巨,尽管医保总量有了很大提高,核苷类药物也都进入了医保,但对于相对贫困地区的患者,CHB抗病毒治疗仍是相当大的经济负担。因此,至少在当前,正如指南所表达的,我国尚不能象美国和欧洲一样,仅把ETV、替诺福韦(TDF)和聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα)作为一线药物。 

  初治选择时应统筹考虑适应证、风险和收益、优缺点、治疗费用及其他可能存在的问题。 

  如条件受限,初治选择了耐药屏障较低或抗病毒能力较弱的药物,应参考线路图概念,密切监测,及时决定是否调整治疗方案。

  如条件允许,宜选用强效低耐药药物。 

  

  (上海南京军区临床肝病中心 陈成伟)

Tags:防治指南,初治,选择  
责任编辑:战胜乙肝网

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