乙肝患者的新希望
--2015新版乙肝防治指南要点解读
宁大附属医院肝病科主任医师、教授 王德扬
2005年，我国首部”慢性乙型肝炎防治指南”(<指南>)正式发布，开启了我国慢性乙型肝炎(慢乙肝)科学规范治疗的新时代，从长期依赖降酶保肝药物为主的对症治疗，转为以抗病毒治疗为主的病因治疗，治疗从被动到主动，为患者带来福音。2010年，在总结前5年乙肝防治研究进展与经验的基础上，<指南>更新版发布，进一步推进我国乙肝防治进程，众多乙肝患者受益，有效制止疾病进展，部分肝硬化逆转，生活质量明显提高。2015年10月，我国<指南>再次更新，从我国国情实际出发，吸取WHO首部指南精华，对内容作了较大幅度修订，体现了与时俱进，与国际接轨，又有中国特色，可满足多层次群体需求。新指南为乙肝患者带来新希望，有不少利好信息值得关注。
一、部分乙肝患者可实现临床治愈
新版<指南>在治疗目标与终点上有新突破与更高追求。既保持了旧版指南提出的总体治疗目标是”最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间”。 又在此基础上增加了”在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB(慢乙肝)的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）消失，并伴有丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常和肝脏组织学的改善。” 以及慢乙肝的三级治疗终点，即理想的终点（停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴抗-HBs阳性）、满意的终点[停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常，乙型肝炎病毒e 抗原（HBeAg）阳性患者同时伴有HBeAg血清学转换]和基本的终点（如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答）。临床治愈和理想的终点，是所有乙肝患者的期待，也是所有医务工作者的追求。近年来国内外的研究和我们长期的临床实践证明，对合适的患者，合理选用现有药物进行个体化精准治疗，实现这个更高临床治疗目标的可能性是存在的。据明楼街道卫生服务中心肝病门诊资料，至少有10例慢乙肝患者治疗后达到临床治愈和理想的终点。
二、抗病毒治疗适应证的更好把握
新指南指出 “抗病毒治疗主要根据血清 HBV DNA 水平、血清 ALT 和肝脏疾病严重程度决定。特别强调动态的评估比单次的检测更加有临床意义”。需要优先治疗的是已存在肝硬化的客观依据的乙肝肝硬化时，只要“持续 HBV DNA 阳性“，”无论 ALT 和 HBeAg 情况，均建议积极抗病毒治疗” 。其次是HBV DNA和ALT水平高的HBeAg阳性或阴性慢乙肝患者。但 “对 HBeAg 阳性患者，发现 ALT 水平升高后，建议观察 3-6 个月，如未发生自发性 HBeAg 血清学转换，才建议考虑抗病毒治疗”。这是因为部分 HBeAg 阳性慢乙肝患者随着肝内炎症活动的减轻，可出现自发的 HBeAg 血清学转换，ALT 恢复正常。”同时，新指南又强调对持续 HBV DNA 阳性、如ALT 持续处于 1×ULN 至 2 ×ULN 之间、特别是年龄大于 40 岁者;或ALT 持续正常、年龄大于 30 岁、伴有肝硬化或肝癌家族史者，均应建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗” 。
三、个体化治疗方案有更多选择
随着抗病毒药物的增加与应用经验的积累，新指南推荐意见更加成熟。在选药方面，无论是 HBeAg 阳性还是阴性患者，均优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或 Peg-lFN。在五种核苷（酸）类似物的介绍中，将恩替卡韦、替诺福韦酯放在前两位，并在明确作为一线药物推荐为治疗首选。尤其纳入替诺福韦酯长达八年的研究结果，接近 100% 的病毒学应答和零耐药使其成为当之无愧的一线药物，但长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照「路线图」概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生。新指南推荐的 NAs 药物治疗时间大为延长，HBeAg 阳性患者 NAs 治疗总疗程建议 4 年以上。而 HBeAg 阴性患者除 HBVDNA 检测不到外，还要求 HBsAg 消失，再巩固治疗 1 年半（经过至少 3 次复查，每次间隔 6 个月）仍保持不变时，可考虑停药。长效干扰素在 HBeAg 血清学转换，病毒抑制，生化应答方面优于普通干扰素。从经济学角度考虑，目前不推荐延长干扰素治疗疗程，早期应答不佳时应停药。
四、用无创检查替代有创检查
肝穿刺活组织检查，被认为是肝病分期和肝纤维化诊断的金标准，但属于有创检查，有一定风险和痛苦。新指南突出强调肝纤维化非侵袭性诊断，指出”瞬时弹性成像（肝弹性测定）作为一种较为成熟的无创伤性检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化” 。更简单的还推荐APRI 评分 [天冬氨酸氨基转移酶（AST）和血小板（PLT）比率指数]可用于肝硬化的评估。成人中 APRI 评分>2，预示患者已经发生肝硬化。
五、乙肝预防措施更加完善
明确推荐对 HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后 24 h 内尽早（最好在出生后 12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），剂量应 ≥ 100IU，同时在不同部位接种 10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗，在 1 个月和 6 个月时分别接种第 2 和第 3 针乙型肝炎疫苗。新生儿在出生 12 h 内注射 HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受 HBsAg 阳性母亲的哺乳。妊娠中后期如果检测 HBVDNA 载量大于 2×10 6 IU/ml，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可于妊娠第 24～28 周开始给予 TDF、LDT 或 LAM。建议于产后 1～3 个月停药，停药后可以母乳喂养。