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21世纪肝脏病学的展望

更新时间:2001-12-27 00:00    作者:战胜乙肝网    文章来源:未知 点击次数: 2049
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  上世纪,特别自50年代以来,肝脏病学取得了重大的进展,包括:各型病毒性肝炎病原的确定,肝硬化病因、纤维化机制和并发症病理生理的深入了解,肝衰竭机理和治疗,肝癌病因、癌基因、二级预防和治疗的进步,各种遗传性肝病基因异常的发展,预计比上世纪的进步更大。其方向从微观和宏观二极发展。随着近代分子生物学和细胞生物学的进展,肝脏病学的研究,也更为微观化,对疾病的病因、机制、诊断和治疗更为精细和深入,但是微观的发展,不能解决全部的问题,必须从社会整体和人类整体来观察和解决,从而能够全面地来发展肝脏病学。

  分子生物学

  人类基因图工程:确定人类染色体上所有基因的位置,从而绘出人类基因图的全部图谱(Map),是上世纪90年代发起的伟大工程,最近宣布已破译出人类基因的全部密码,虽然已绘制了人类染色体的全部基因,但是每个基因及其产物(蛋白质)的功能,每个基因间的相互作用,还需花费更多时间才能阐明。

  基因芯片的应用:基因芯片(DNA chip)的创意来自计算机芯片,它的特点为超微化、高度集成、信息量大的特点,以基因片段作为探针,在数以千计、万计的基因中,发现异常的基因。基本操作过程,是将基因片段固定于载体上制成基因芯片,然后将此芯片与荧光标记的被测标本(DNA)进行杂交,通过扫描仪对芯片上的荧光信号扫描,最后应用电脑的特种软件系统和数据库进行分析。应用基因芯片可精确和快速地了解人类基因的异常、缺失、变异、癌基因和抑癌基,也可对各种病原体如病毒(例如:各种肝炎病毒),细菌、枝原体等进行快速诊断。

  遗传性肝病的多态性:随着基因定位的进展,一些遗传性肝病的基因定位和变异已基本了解,但尚需进一步的阐明。例如肝豆状核变性可表现为活动性肝病和肝硬化,进行性慢性神经系统病变,或者为急性溶血性贫血。其不同的表现型反映该病多基因性的性质,只有其有关基因的序列和功能搞清后,才可解决。另一个例子为α1一胰蛋白酶缺乏症的ZZ型,其中仅20%可发展为进行性肝病,可能与细胞金属蛋白酶的基因差异有关。

  疾病与对环境易感性:酒精性肝病是一个例子,慢性酒精中毒者不一定都有肝病,与肝细胞对酒精代谢酶系的遗传多态性,以及对乙醇代谢产物和氧自同基损伤的反应不同。这都是有基因型的不同。一些药物性肝病与细胞色素P450的基因型不同有关。

  分子病毒学:

  乙型和丙其型肝炎的临床、病程和对药物疗效的应答不同。乙肝有前C基因变异者,病程发展可能较重,对干扰素应答差。丙型肝炎的基因型及其变异的准株与干扰素的应答有关。进一步了解病毒基因型及其变异与宿主相互作用,对于设计有效的治疗方法有意义。最近发展的DNA疫苗(或称:基因疫苗)有很大的前景,接种疫苗可不断产生相关的抗原,以激活机体的免疫应答。

  基因疗法:21世纪将成为现实。改进的方法是设计效好、灭毒性的载体,例如RNA/DNA寡核酸为载体,以克服病毒或脂质体载体的缺点。一种办法,是将基因导入干细胞内,而不是已分化成熟的细胞,从而可以分裂、增殖、存活时间长。可以治疗遗传性肝病(如:先天性非溶血高胆红素血症),肝癌、慢性病毒性肝炎。

  分子细胞学

  肝细胞移植:肝细胞移植在今后可以作为肝脏器官移植的补充。早在20年前已有人将同种肝细胞接种于脾脏,植入的肝细胞不仅仍有其生理作用,而且还能够增殖。最近报告植入脾脏的肝细胞能转至宿主的肝脏内生存。今后的方向是采用干细胞移植,在适当的诱导条件下,使其分化为具有正常功能的肝细胞,在接种的部位(肝脏、脾脏、腹膜腔)存活。首先可用于治疗急性肝衰竭和某至致命的遗传病,如:先天性非溶血性高胆红素血症(Crigler-Najjar综合征),遗传性乌氨酸氨基甲酰转移酶缺乏症等。

  细胞克隆和转基因技术:应用细胞克隆技术,可按各种基因转入细胞,改变细胞的性质,且可在体外长期存活,作为研究的模型。例如应用HBV或HCV转染的肝细胞,可以对药物进行筛选,并了解药物的作用机制,作用靶点,病毒变异与耐药性的关系,为开发新的抗病毒药提供重要的信息。转基因动物,甚至入细胞克隆技术,或许可最终解决器官移植供体缺乏的难题。

  胚胎期细胞的微嵌合性:在妊娠期,母体与胎儿的有核血细胞之间常有双向的来往,从而造成所谓“微嵌合体”(micro-chimerism)的可能。在母体的外周血内,不仅在妊娠期,而且在以后的几十年内可测到胎儿的免疫细胞。现在可应用Y染色体DNA的检测技术,测出母体循环血内男性胎儿细胞。健康女性(35-61岁)外用血内男性胎儿细胞数很低(0-2,均值0.38),在系统性硬化症(硬皮病)的外用血中胎儿细胞数很高(0-61,均值11.1)。其他一些以女性为主的自身免疫性肝病中,如自身免疫性肝病,硬化性胆管炎,原发性胆汁性肝硬化,也有此微嵌合性现象,提示为一种移植抗宿主机制。

  宏观肝脏病学

  肝脏病学微观研究,大大改进了对肝脏病发病机制的了解,提出了新的治疗措施。但是如果忽视了从全社会出发的考量,如何从宏观的、全人类、全社会方面来研究肝脏病的预防和控制,必然会走向极端。而目前国内肝脏病的研究,往往集中于微观世界的,成为一个热点,而对于宏观方面的研究显然不够注意。

  临床流行病学:首先要重视流行病学的研究,不仅要注意病毒性肝炎,原发性肝癌的流行规律,也要重视肝硬化、药物性肝病、酒精性肝病、遗传和代谢性肝病的流行病学研究。只有在弄清各种肝病的流行规律基础上,才能制订出预防和控制的对策。

  重视循证医学,发扬以病人为中心的临床医学:目前的医学已从个人临床经验的思维方式,发展到有确实依据的循证医学阶段。各种预防措施,疫苗接种,药物治疗,手术方法,实验诊断,景象诊断等评估,均应根据此原则。特别是临床药物的考核,要根据:双盲、随机、对照的原则进行。避免结论的偏差,思维上的形而上学。

  医疗保健措施的经济学:医疗技术的进步,相伴随着医疗费用的猛增,这就要运用经济学的方法来评估医疗保健措施的优劣和利弊,不能盲目追求高精尖的检查方法和新的进口的、昂贵的药品和治疗方法。常用的指标是:成本/效果、成本/利用度委成本/效益,不仅评估近期的,更要的是远期的结果。

  医疗结果的评估:过去往往从生物学角度来评估疗效,现在更要从提高和改善生活质量(又称:生存质量)方面进行评估,了解医疗措施对于病人个人的体格、心理、精神和与社会相适应的能力,多方面进行评估。不仅了解近期的效果和结果,更要了解远期的,乃至对终生结局的影响。

  本文作者:姚光弼 中华医学会上海分会肝病专科学会主任委员 《肝脏》杂志总编辑

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