香港大学玛丽医院     袁万峰博士

    在慢性乙肝长期抗病毒治疗中,HBV出现耐药变异是临床较关注的问题。目前在新药临床研究中,耐药的定义、检测方法并不统一。HBV耐药包括:①基因型耐药:在抗病毒治疗过程中产生的HBV基因组变异;②病毒学反跳:发生基因型耐药后,血清HBV DNA水平出现反弹;③临床反跳:病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化;④表型耐药:体外试验证实,由于基因型耐药,导致HBV对抗病毒药物的敏感性下降;⑤交叉耐药:一种药物选择出的变异株,同时对其他抗病毒药物也耐药。

     在解释核苷类似物耐药发生情况时,应考虑以下问题:首先是在相关临床研究中检测样本是如何确定的,在某个特定时间点采集的样本是否合适?是只检测出现HBV DNA水平反跳的患者还是检测全部患者?其次,耐药是如何定义的,是指基因耐药还是指临床反跳?第三,应注意耐药的检测方法,如使用何种HBV DNA检测方法?是否采用基因测序技术等。

     目前的研究发现,随着核苷类似物治疗时间的延长,耐药发生率逐步增加。影响耐药发生的因素可能包括:抑制病毒的速度和程度、病毒复制的速度、治疗开始时的病毒载量、抗病毒药物的分子特性及HBV基因型。拉米夫定耐药的危险因素有:治疗前HBV DNA水平较高、治疗前ALT水平较高、男性、体重指数高、曾接受过拉米夫定或泛昔洛韦治疗、治疗期间病毒抑制不充分等。

     防止耐药发生,首先应选择有效的抗病毒治疗方案,其次,要使抗耐药基因屏障最大化,即治疗中应避免序贯治疗,应选择无交叉耐药风险的抗病毒药如阿德福韦酯,或选择患者未曾使用过的药物。第三,应降低药理学屏障,即增加患者对治疗的依从性,增加药物谷浓度等。

     耐药的处理方法有:换用其他药物;加用另一种药物(注意换药前的暂时重叠,长期联合用药);先换药,若换药后再出现耐药,则加用第二种药物。

     目前已有多项试验证据显示,在拉米夫定治疗出现耐药后换用或加用阿德福韦酯不仅可有效抑制乙肝病毒复制而且可降低耐药发生率。Peters等于2004年发表在 Gastroenterology上的报告显示,在拉米夫定治疗出现耐药后,单用阿德福韦酯治疗或与拉米夫定合用48周后,两者HBV DNA水平分别下降4.0 log10 cp/ml和3.6 log10 cp/ml。Perrillo等报告代偿期慢性乙肝患者在拉米夫定治疗中,病毒出现YMDD耐药突变后加用阿德福韦酯治疗24个月,患者血清HBV DNA中位数水平从9.0 log10 cp/ml下降到3.0 log10 cp/ml。

     在HBV相关耐药研究中,应着重于以下几个方向:在早期治疗阶段内,哪些时间点和HBV DNA抑制程度可较准确地预测未来病毒发生耐药的可能性;单株耐药病毒的复制状态;对于携带特定耐药HBV病毒株的患者,发生病毒学反跳的可能性及其长期的临床预后;特定耐药HBV病毒株对现有抗病毒药物及正在研制中药物的敏感性;与病毒出现耐药后加药相比,在耐药出现前即给予联合治疗的益处等。