中国HBeAg阳性慢性乙肝患者阿德福韦酯治疗5年的疗效与安全性结果
上海交通大学医学院附属仁济医院 茅益民
2009年5月21-24日，由中华医学会感染病学分会与中华医学会肝病学分会共同主办的“第十四次全国病毒性肝炎及肝病学术会议”在广州召开。在会议期间，上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授报告了阿德福韦酯（贺维力）治疗中国乙肝病毒（HBV）e抗原（HBeAg）阳性慢性乙肝患者5年（中国ADF30001研究）的结果。
中国ADF 30001研究是阿德福韦酯治疗中国HBeAg阳性慢性乙肝患者的大样本多中心随机双盲安慰剂对照临床研究，该项研究的目的是评估阿德福韦酯（10 mg/d）治疗中国HBeAg阳性慢性乙肝患者5年的疗效与安全性。
患者入选标准为HBeAg阳性、血清HBV DNA≥106 copies/ml，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）>1×正常值上限（ULN）的慢性乙肝患者，共480例患者入选，最终完成5年研究的患者数为390例， 脱落率仅为18%。
这些患者被随机分为3组，即PAAA组（安慰剂→阿德福韦酯→阿德福韦酯→阿德福韦酯，120例）、AAAA组（阿德福韦酯→阿德福韦酯→阿德福韦酯→阿德福韦酯，240例）、AAPA组（阿德福韦酯→阿德福韦酯→安慰剂→阿德福韦酯，120例）。各组患者均经4个阶段的治疗，即双盲期1（12周）→开放治疗期（28周）→双盲期2（12周），之后全部开放继续阿德福韦酯治疗4年。
患者平均年龄30岁，男性占83%，HBV DNA基线平均水平为8.8 log10 copies/ml，ALT基线平均水平为2.6×ULN（表1）
表1 中国ADF30001研究患者基线特征
图1 阿德福韦酯治疗5年, HBV DNA下降幅度稳步递增
图2 阿德福韦酯治疗5年, HBeAg转阴率和转换率稳步递增
图3 HBeAg转阴率随患者基线ALT水平升高而提高 
图4 阿德福韦酯治疗5年，病毒学耐药发生率仅为15%
阿德福韦酯长期疗效稳步递增
在阿德福韦酯治疗5年期间，患者HBV DNA水平降低的幅度稳定递增。治疗1年，HBV DNA水平即可下降4.8 log10 copies/ml，治疗5年，可下降5.5 log10 copies/ml（图1）。
在5年治疗期间，ALT正常的患者比例稳定维持在75%～79%之间。发生HBeAg转阴或血清学转换的患者比例随着治疗时间的延长而稳步递增（图2）。
另外, 通过分析发现, HBeAg转阴率和血清学转换率与患者基线ALT水平呈正相关, 基线ALT水平越高的患者，HBeAg转阴率和血清学转换率越高（图3）。
停药后持续血清学应答
患者比例高
64例患者达到持久HBeAg血清学转换后停药接受随访（持久HBeAg血清学转换定义为患者在连续3次的随访中均出现HBeAg血清学转换，HBV DNA水平≤300 copies/ml，ALT正常，每次随访至少间隔3个月，即持续6个月以上）, 中位随访时间60周, 70%的患者能维持应答。
阿德福韦酯
长期治疗耐药率低
意向治疗分析（ITT）显示，阿德福韦酯治疗5年，病毒学耐药率仅为15%（图4）。对发生病毒学突破患者血清进行基因测序分析结果为，阿德福韦酯相关耐药突变为N236T和A181V。
阿德福韦酯长期治疗安全性好
在阿德福韦酯的5年治疗期间，血清肌酐水平升高的患者占1.3%（6/480例）, 2.3%（11/480例）的患者因不良反应而退出研究。有6%（29/480例）的患者至少发生过1次严重不良事件，但其中仅3例与药物治疗相关。
4例患者经证实发生血清肌酐较基线升高0.5 mg/dl，仅2例超过正常值范围，分别为258 μmol/L（第236周）和132 μmol/L（第196周），这2例患者继续接受阿德福韦酯治疗，未发生肾功能进一步受损。
共有11例患者发生血磷<1.4 mg/dl，但进一步随访均恢复正常。
总结
阿德福韦酯治疗中国HBeAg阳性慢性乙肝患者5年的结果表明：
● 阿德福韦酯抑制病毒的作用较强，治疗1年，HBV DNA水平即可下降4.8 log10 copies/ml，且病毒学和血清学应答随疗程延长而稳步递增，生化学应答维持稳定 ；
● 阿德福韦酯长期治疗耐药率低；
● 阿德福韦酯长期治疗安全性好；
● 停药后持续血清学应答比例较高。
该研究与国际437研究相比，样本量更大，设计更科学，执行更严谨，因而对中国慢乙肝患者的临床治疗提供了更有价值的循证医学证据。
（注：本文研究中的阿德福韦酯数据均源自阿德福韦酯原研产品贺维力）
2009-7-2责任编辑 孙晓庆
消化·肝病