肝纤维化系列报道（九）肝纤维化的实验和临床挑战
美国纽约西奈山医学院肝病科主任 2009年美国肝病研究学会主席 思考特·弗里德曼（Scott L. Friedman）
今年《消化·肝病周刊》共进行了九期肝纤维化系列报道，通过这些报道，希望读者对肝纤维化有更新的了解。在今年最后一期报道中，我们特别邀请美国肝病研究学会主席弗里德曼（Friedman）教授展望肝纤维化研究领域未来的发展方向和面临的挑战。在此特别向本系列报道特约主任编委和副主任编委——上海复旦大学附属中山医院王吉耀、郭津生教授表示感谢。
在过去25年里，我们对肝纤维化的了解有了巨大进步，进入了对慢性肝病患者诊断与治疗的新时期。对肝脏细胞外基质（ECM）细胞来源的发现、对免疫细胞和细胞因子作用的阐明以及对基质降解途径的了解是诸多进展中的重要部分。
尽管有了这些进展，为什么至今仍然没有被批准的用于抗肝纤维化的药物？答案在于药物的实验和临床研究中还存在许多挑战亟待解决。这里我将重点讲述5个重要挑战。
挑战1: 需要较好的反映肝纤维化分期及活动性的标志物
目前，肝活检仍是评估肝纤维化分期和进展活动性的标准方法。尽管这一技术在诊断不明原因肝病时有重要作用，却仍不能成为检测肝纤维化分期的理想方法，因为：①要考虑取样误差，可能有半数以上患者在使用4或5期肝纤维化积分系统（如Metavir）时会引起1期差异；②采集的组织样本量只占肝脏总体积的1/50000，并不总能代表整个器官；③肝穿刺有侵袭性，可能引起并发症；④不能随治疗定期重复活检以评估疾病进展和治疗应答；⑤活检用于对纤维瘢痕组织的评估只能是半定量的，不反映ECM绝对含量，并受到沉积部位和分布的影响。
使用肝穿刺作为临床试验终点的最大局限可能在于，所能观察到的肝纤维化改变速率较为缓慢。理想情况下，人们希望在给药几天或数周后就知道一种抗纤维化药物是否有效，而活检结果的改变则可能需要数月或数年。因此，迫切需要能随纤维化改善迅速发生改变的生物学标志，例如α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的组织学染色，可非常敏感地预测被激活的肝星状细胞的数量，并可能在瘢痕总量改变前就有显著改变。然而对α-SMA的评估仍需要肝活检，因此还须寻找真正无创的诊断方法。
挑战2：识别哪些慢性肝病患者具有肝纤维化进展危险
肝纤维化的进展速率在不同慢性肝病患者中有显著区别。这一区别越来越归因于患者的遗传因素，而不仅是外部因素如饮酒和体质指数（BMI）。的确有一些患者可罹患慢性病毒性肝炎几十年而只有轻度肝纤维化，不需要抗纤维化治疗，如果他们被纳入抗纤维化治疗的药物试验，可能使疗效观察变得更为困难。能较好反映肝纤维化发生危险的标志物正崭露头角，某些情况下还可能为肝纤维化发病机制提供重要信息。因此，可以设想对慢性肝病患者进入临床试验或进行标准化治疗之前就根据其遗传危险进行分层。
挑战3：什么使肝硬化患者失代偿
许多肝硬化患者非常稳定，可10年甚至更久不发生显著临床事件，而另一些患者则有较高的失代偿发生危险，一直还没有方法识别出高危或低危患者。测定肝静脉压力梯度（HVPG）的研究显示，HVPG上升的患者发生失代偿危险较高，而HVPG<10 mmHg的患者在10年随访中，发生失代偿的危险只有15%。此外，门脉压力较高也与肝癌发生危险增加有关。尽管HVPG是一个重要的监测指标，对其的测定仍是非常专业化的技术，只能在少数医疗中心进行，而不能在多数临床机构中常规使用。更理想的是建立无创或微创替代方法以识别和预见失代偿性事件（如静脉曲张、出血、腹水或脑病）发生的高危患者。
肝硬化失代偿发生速度的显著差异揭示了目前对肝硬化的新理念，即肝硬化不是肝病的一个单一时期，而是包含一系列亚期，各自具有不同的基质含量和交联状态、门脉高压程度和消退的可能性。既往由于没有有效的治疗方法，几乎没有理由精确定义肝硬化分期，而现在由于治疗原发病和纤维化正成为现实，区分不同时期肝硬化的意义也越来越大。
挑战4：为什么肝硬化患者容易发生肝癌
尽管在不同病因引起的肝病中肝细胞癌（HCC）发生危险不同，但所有肝病进展为肝硬化后HCC的发生危险均显著增加。可能因为：①慢性肝病和进展性纤维化与氧化应激和DNA损伤有关，后者可逐渐引起致癌遗传变异的累积；②基质是生长因子结合蛋白的重要来源，其中许多因子可促进癌前细胞存活，随基质的大量累积，存活因子的浓度增加，使获得遗传变异的细胞生长并促进癌的形成；③端粒缩短是慢性肝病的重要特征，其产生的信号会损伤抗氧化反应和DNA损伤修复途径；④纤维化和星状细胞激活是炎症前状态，证据显示，慢性炎症与肝脏及其他器官肿瘤相关；⑤随肝病进展，自然杀伤细胞对肿瘤细胞的监测功能下降，可促进肿瘤细胞克隆的出现；⑥激活的星状细胞可能有干细胞样潜能或促进肝脏干细胞生长，也包括肿瘤干细胞；⑦星状细胞来源的基质和肿瘤细胞之间的旁分泌hedgedog信号，可加速肿瘤细胞生长和存活。
挑战5：需要获得验证的抗纤维化药物试验
抗纤维化药物不能成功应用的原因包括：缺少准确无创的生物学标志物，肝活检的临床试验费用较高、耗时较长，而抗病毒或其他直接治疗原发病的进展迅速，使抗纤维化治疗的需求较不迫切。
最近成功的抗病毒治疗研究显示，肝硬化是可逆的，肝脏具有强大的再生能力，能逐渐吸收瘢痕。开发天然抗纤维化药物并使之成为有效的、可长期实施的治疗方法是一个挑战。
总之，在实验和临床上开发抗纤维化治疗方法仍有一些主要困难，尽管如此，这一领域仍快速进展并远超过任何人20年前的预见。这为开创慢性肝病治疗新时期、改善中国及全世界肝病患者的生活和预后带来极大的希望。
责任编辑 郑桂香
消化·肝病