第二军医大学长海医院感染病科 万谟彬
《2001年拉米夫定临床应用专家共识》(《专家共识》)终于面世了,这是全国20多位传染病和肝病专家在GSK公司的协助下共同努力的结果,也是专家们在综合文献基础上对拉米夫定临床应用研究和经验的总结。作为制定《专家共识》的参与者之一,我想发表一些对《专家共识》的个人看法,仅供广大临床医生参考。
1. 对《专家共识》的认识
慢性乙型肝炎仍然是严重危害人类健康的疾病之一,至今尚未取得治疗上的根本突破,拉米夫定是当前治疗慢性乙型肝炎的重要药物之一,已经得到包括我国在内的许多国家批准。但拉米夫定临床治疗慢性乙型肝炎的历史毕竟不长,积累的经验有限,还需要更深入的临床研究和实践。自1999年我国批准拉米夫定临床应用以来,已先后2次发表过《拉米夫定临床应用指导意见》(《指导意见》),为帮助临床医生正确应用拉米夫定起了重要作用。通过几年的实践和研究的不断深入,广大临床医生已经获得了许多研究成果和经验,及时总结起来,达成《专家共识》,作为对《指导意见》的补充是非常必要的。
1.1 《专家共识》的功能 《专家共识》是大多数专家们对拉米夫定临床应用的共同认识,也是对文献和经验的总结,是一个临床应用指南,目的是帮助临床医生更好地发挥拉米夫定的治疗效果,减少副反应。换句话说,《专家共识》并不是在医药卫生行政管理部门授意下,代表官方制定的一个规范性的文件,因而不具备行政或法规效应。
1.2 《专家共识》的达成原则 对任何一件事物的认识都是逐步深入的,《专家共识》也不例外。《专家共识》的形成原则应当是将有充分理论和实践根据的、经大多数专家认同的意见载入《专家共识》,对还需要进一步研究的、尚未被大多数专家认同的,暂时不载入《专家共识》。曾经载入《专家共识》的意见,经实践检验需要修正的,应及时修正。也就是说,《专家共识》的意见,并不是一成不变,而是需要不断完善的;但未达成共识的意见,并不一定是专家反对,也有可能是有待于进一步研究的问题。比如,对失代偿肝病和12岁以下儿童慢性乙型肝炎使用拉米夫定治疗意见就是按这样的原则处理的。
1.3 《专家共识》需逐步完善 从《指导意见》到《专家共识》,本身就是认识深化的过程。现在的《专家共识》是对《指导意见》的补充和修正,《专家共识》还需要定期修正和补充,如果新旧版本之间有认识不同,应当以更新的意见为准。建议对《专家共识》每年修订1次,直至最终完善。
2.《专家共识》中的认识更新
在遵从《指导意见》的基础上,从注重实用性和可操作性出发,《专家共识》对拉米夫定的适用对象、疗程、随访、治疗过程中出现ALT升高的处理等问题,进行了较为明确的阐述。
2.1 适用对象 12岁以上的有病毒复制的慢性乙型肝炎患者是拉米夫定适用对象。这里包括了3个界定内容,应同时符合,即年龄要求在12岁以上;要有活动性病毒复制,即HBeAg阳性或阴性、HBV DNA阳性;是慢性乙型肝炎患者、而不是病毒携带者,即现在或曾经有过ALT升高、或经肝组织学检查证实有肝炎。《专家共识》中未对禁用和慎用对象未再作说明,应参考药品说明书。
2.2 疗程 至少1年。也就是说,不管哪组患者,疗程不应少于1年,但可长于1年。具体疗程应根据患者对拉米夫定的治疗应答来确定,《专家共识》对不同治疗应答作了界定。HBeAg阳性患者中,治疗1年时综合疗效完全应答者包括维持完全应答的6个月在内,疗程是1.5年;部分应答者应继续治疗到完全应答,延长治疗6个月,仍维持完全应答可结束治疗,疗程应长于1.5年;无应答者1年可结束拉米夫定治疗。HBeAg阴性患者中有治疗应答者疗程至少2年,治疗1年仍无应答,可结束治疗。
2.3 随访 对拉米夫定治疗患者无论是治疗中还是治疗结束后都应密切随访,便于病情变化后及时处理,《专家共识》对此作了较为明确的要求。治疗启动后,应每月1次,肝功能正常后可延长到每3个月1次;疗程结束后亦每月1次,6个月后如无明显变化,可延长到每3个月1次。对随访的内容也作了原则性的要求。
2.4 ALT升高的处理 《专家共识》中重点阐明了患者经过治疗ALT复常后再次升高的处理方法。其中特别指出了在治疗前有失代偿肝病基础的患者如果治疗后出现失代偿迹象,不宜轻易停药,主张在继续使用拉米夫定的同时加强对症和保肝治疗。这是一点重要的共识,在临床实践中已经有相当数量的代偿性肝硬化、甚至失代偿性肝病患者在接受拉米夫定治疗,其中有的患者因为发生YMDD变异或其他原因出现肝功能失代偿,停用拉米夫定后病情恶化;而有的患者在出现肝功能失代偿迹象时继续使用拉米夫定同时加强对症和护肝治疗病情稳定。
3. 进一步加强研究的领域
尽管全球已有拉米夫定治疗5年的临床试验研究,但仍有许多问题有待于澄清,为今后修改、补充《专家共识》奠定基础。
3.1对综合疗效部分应答患者的疗程 《专家共识》只作了原则性说明,即建议继续治疗到完全应答后维持6个月。但疗程究竟多长,仍不清楚;是持续治疗,还是间断治疗对患者更为有利也值得研究;是继续拉米夫定治疗,还是改变治疗方案也值得探讨。临床实践中已经观察到,拉米夫定治疗后发生HBeAg血清转换的时间常常在6个月左右,可能和治疗前病情活动、以及拉米夫定治疗后机体对病毒的继发性免疫反应有关。长期拉米夫定治疗后这种病情活动和免疫反应是否仍然发生,还需进一步观察。长期拉米夫定治疗的临床试验结果显示,HBeAg血清转换率随治疗时间延长逐渐升高,而YMDD变异发生率也是伴随治疗时间延长逐步升高,并且观察到YMDD变异后当病情复发时往往伴随HBeAg血清转换,似乎提示病情发作有利于新一轮的病毒清除。因此是否可以考虑,对综合疗效部分应答的无失代偿肝病基础的慢性乙型肝炎患者如果HBeAg消失、继续治疗6个月仍无血清转换,则中断拉米夫定治疗、密切观察,若出现HBV DNA定量持续上升或伴有ALT升高,再继续拉米夫定治疗。
3.2 对HBeAg阴性患者的基本疗程 《专家共识》对HBeAg阴性患者的疗程仅作了原则性说明,即有治疗应答者至少2年。已经观察到治疗1年有效的患者复发率较高,延长疗程可降低复发率。但目前还没有1个公认的可以中断治疗的指标,也没有1个经实践证明的最佳疗程。目前公认疗程少于2年是不适合的。临床医生可根据患者的具体情况适当延长疗程,或停用拉米夫定后密切随访。建议加强对疗程2-3年的患者结束治疗后的随访研究,以确定较为适合的疗程。
3.3对失代偿性肝病的治疗 慢性乙型肝炎可进展为失代偿性肝病,包括失代偿性肝硬化和慢性重型肝炎,其基本病因是由于乙型肝炎病毒复制,抗病毒治疗是重要的治疗方法。拉米夫定是抑制乙型肝炎病毒复制的重要药物,国内外均有拉米夫定治疗失代偿性肝病的文献报道。但是,由于积累的病例数不多、缺乏设计严格的随机双盲对照临床试验、抗病毒治疗仅仅是综合治疗的一部分,疗效评价有一定的局限性等种种因素,尚难以对拉米夫定治疗失代偿性肝病作出结论性意见。因此,《专家共识》中尚未就拉米夫定治疗失代偿性肝病达成共识。但进一步加强研究是非常必要的,建议有关部门在有条件的单位按临床试验程序组织开展拉米夫定治疗失代偿性肝病的临床研究,为取得共识奠定理论和实践基础。
3.4 对儿童慢性乙型肝炎的治疗 慢性乙型肝炎病毒感染的儿童大多数处于免疫耐受阶段,不出现慢性肝炎的生化和病理改变,一般主张暂不作特殊治疗,应定期随访。但有少部分儿童出现ALT升高等慢性肝炎表现,应参照成人患者的治疗原则进行相应治疗。国外拉米夫定治疗2-17岁儿童慢性乙型肝炎的III期临床试验结果提示,治疗1年时儿童患者的病毒学应答率、以及和治疗前ALT水平相关性均与成人患者相似。美国FDA已经批准拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎。尽管国内也有拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的局部经验,但是还没有进行经行政管理部门批准的临床试验,因此缺乏达成共识的根据。建议有关部门积极组织开展研究。
3.5 YMDD变异的诊断和处理 《专家共识》中对拉米夫定治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现和处理已初步达成共识,但还需要进一步完善。关于YMDD变异的诊断,目前检测方法较多,如序列分析(Sequences analysis)、基因芯片(DNA chip)、限制性片段长度多肽性分析(PCR-RELP)、线性探针检测(Line probe assay)、实时荧光PCR(Real-tine PCR)等,其中基因芯片技术已经得到我国SDA批准,建议在下次修改时将较成熟、适合临床的方法补充到《专家共识》中。已经观察到YMDD变异株常常与野生株共存,定量检测有助于判断优势株。YMDD变异株的定量检测方法正在研究开发过程中,应予支持和鼓励,一旦成熟,建议补充到《专家共识》中。YMDD变异株乙型肝炎尚无理想治疗方法,应积极开展研究。少数患者出现YMDD变异后病情加重,有肝功能失代偿不宜轻易停药已达成共识,但对无失代偿肝病基础的慢性肝炎患者当ALT≥5ΧULN或伴有胆红素升高,及时停用拉米夫定、加强对症护肝治疗、密切随访也可能是适当的处理方法之一,应进一步研究。
结语 《专家共识》是专家们经过反复磋商、讨论、历时数月完成的,对广大临床医生一定会有所帮助。尽管《专家共识》中还存在许多需要进一步探讨和完善的问题,相信在大家的共同努力下,随着研究和认识不断深入,会达成更多的共识。