北京大学第一医院 斯崇文
HBV感染呈世界性流行，全球发病人数约3.5-4亿人。我国是高流行地区，根据1992-1995年的全国血清流行病学调查，HBsAg阳性流行率为9.75%，约1.2亿人携带HBsAg；慢性乙型肝炎病人约为2000-3000万例，其中约10%～20%可发展为肝硬化；肝硬化病人中，每年约有1%～4%发生肝细胞癌；慢性乙型肝炎是我国肝硬化和肝细胞癌的主要病因。每年约25～30万人死于乙型肝炎相关性疾病。而且，还可通过母婴传播传给婴幼儿，使其成为慢性HBV感染者，常成为终身感染，严重危害下一代人的健康。因此，HBV感染是极为重要的公共卫生问题。2005年由国家确定，将慢性乙型肝炎与艾滋病､结核病和血吸血病一起列为我国四大重点防治的传染病。
治疗目标
慢性乙型肝炎治疗的目标是什么?应是持续抑制HBV复制，从而减轻和防止肝炎病变加重和复发，减缓和预防其进展为肝硬化､肝衰竭和肝细胞癌。但最终的治疗目标应是消除病毒和病变停止进展和恢复。
治疗终点
慢性乙型肝炎的治疗终点应符合治疗目标。最终和理想的的治疗终点应是HBsAg转阴或HBsAg血清转换血清HBsAg阴性，抗HBs阳性，此类病人表现为持续性ALT正常和HBeAg血清转换､肝组织病变轻度或恢复正常，血清HBV DNA阴性，肝组织中无游离HBV或少数病人有少量HBV cccDNA，提示HBV趋向消除或已经消除。但目前的抗HBV药物和方法很少能达到这样的治疗终点，可能需要很长时期的治疗。因此，目前实用的临床治疗终点，对于HBeAg+慢性乙型肝炎病人，应是HBeAg血清转换伴有血清HBV DNA<105拷贝/ml､ALT恢复正常。目前，多数学者认为，HBeAg血清转换是抑制HBV复制和肝组织病变好转的标志。但亦有报告，在拉米夫定治疗出现HBeAg血清转换后，持久应答率durability of response差别很大，为38%～77%。3年累积复发率为36%～54%。因此，出现HBeAg血清转换后，至少须继续治疗半年～1年。对HBeAg-慢性乙型肝炎病人，则不能用HBeAg血清转换作为治疗终点，而是HBV DNA<104拷贝/ml，(HbeAg阴性慢性乙型肝炎病人的血清HBV DNA复制水平较低且波动较大)，ALT恢复正常，疗程至少1年。
治疗策略
慢性乙型肝炎是一种难治性疾病。目前对慢性乙型肝炎的治疗，应采用综合治疗方法：抗病毒､免疫调节､抗炎和改善肝功能和抗肝纤维化治疗，而抗病毒是主要和关键治疗。目前公认有效的抗病毒药物是α干扰素(包括Peg-α干扰素)､核苷类似物和免疫调节剂，如胸腺肽α1thymosin α1等。但目前抗HBV治疗的疗效还不满意，不能彻底清除病毒。其原因很多：如目前的抗HBV治疗仅能抑制病毒复制，HBV cccDNA难以消除，产生免疫耐受immune tolerance，HBV是一种易变异病毒，可产生耐药而影响抗病毒药的疗效，此外还有HBV DNA可与宿主细胞的DNA整合，难以消除等因素。但目前认为主要有两种因素：一是HBV复制的原始模板——HBV cccDNA半衰期长，不易降解，目前的抗病毒药不能消除HBV cccDNA。HBV cccDNA是HBV持续复制和抗病毒治疗复发的原因。另一个因素是，患者存在不同程度对HBV的免疫耐受，HBV不能被免疫清除，长期甚至终身在体内存在及复制。
如何清除HBV cccDNA?目前认为有两种策略：①通过有效的､长疗程抗HBV药物治疗，可长期､明显抑制HBV外源性感染HBV不断感染肝细胞和内源性复制HBV在细胞内不断复制，可持续减少和阻断对HBV cccDNA库的补充，最后达到耗竭的目的。②打破免疫耐受，消除免疫耐受，提高人体免疫功能，尤其是特异性细胞免疫功能，通过细胞溶解机制和非细胞溶解机制，消除细胞内､外的HBV，包括HBV cccDNA，这是根治HBV十分重要的治疗措施。但由于免疫耐受的机制迄今尚不清楚，目前尚无有效治疗方法。而免疫耐受的机制和程度，个体差异很大，治疗效果亦不同。到目前为止，尚无针对免疫耐受有效的特异性免疫治疗，各种治疗性疫苗尚在研究中。研究HBV感染的免疫耐受机制，虽然难度很大，但这是治疗HBV感染的根本措施，应加强研究。
如何采用长期有效的抗病毒治疗?近年来，高效､低毒的抗HBV药不断增多，为有效治疗慢性乙型肝炎创造条件。单一抗病毒药如α干扰素，尤其是Peg-α干扰素疗效优于α干扰素，每周注射1次，使用方便，因其有免疫调节作用，常有治疗后效应post-therapeutic effect，易获得持续疗效不产生耐药性。新的核苷类似物不断出现，抗HBV疗效快而强，适应证较广，不良反应少，可以口服，使用方便。
但单一抗病毒药如α干扰素须注射治疗，不良反应较大，不宜用于失代偿期和白细胞及血小板明显减少的肝病患者。而核苷类似物疗程难以确定，长期治疗均可产生耐药突变resistant mutation而造成耐药，引起治疗过程中病情反弹breakthrough，可使病情恶化不宜于长期治疗。
近年来，国内､外学者采用以下治疗方法：①联合治疗：是否可以提高抗HBV的疗效?到目前为止，尚无肯定有效的联合治疗。但联合抗HBV不同作用靶位和机制的药物，可能会产生抗HBV的协同作用。但选用何种药物联合?如何联合?其耐药性和不良反应等，尚须进一步研究。而且联合治疗药费较贵，是否符合药物经济学原则，有待进一步研究。②序贯治疗：是把有效的抗HBV药连续､交替和顺序治疗。可以长疗程､有效地抗HBV，防止病毒耐药突变和减少药物不良反应。尤其是新的有效的抗HBV药不断研制和临床应用，为序贯治疗创造了更多可供选择的有效药物和良好的治疗条件，符合长期有效抗HBV治疗的原则。但应选择哪些有效的抗HBV药物?如何进行有效的序贯治疗等等，还须进一步研究。③个体治疗：根据病毒的特点：如HBV基因型､病毒变异情况等；病人的个体因素如年龄､肥胖等和免疫状态，对抗HBV治疗的应答及耐受性等。个体治疗是减少抗HBV治疗个体差异，提高抗HBV疗效的有效治疗方法。但影响因素很多而且复杂，尚需进一步研究。
总之，慢性乙型肝炎是一种难治性疾病。目前要彻底清除HBV，达到疾病治愈的目标，还有很大的难度。很多问题还有待于研究和解决，如何打破病人的免疫耐受?如何清除HBV cccDNA?抗病毒药物的治疗终点是什幺?适宜的疗程应该多长?如何控制病毒耐药突变等等，都有待进一步的研究和解决。
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