作者：南京市第二医院 冯晓宁 钟艳丹
患者情况简介
52例初始经拉米夫定（LAM）治疗24周，血清HBV DNA仍未达实验室检测下限（1000 copies/ml）的HBeAg阳性慢性乙肝患者纳入该研究，其中9例为代偿期肝硬化，排除合并甲、丙、戊、丁型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒（HIV）感染者，伴酒精性肝病、自身免疫性肝病者，以及疑似肝癌和3个月内接受干扰素、免疫调节剂治疗者。
分析
早期应答不佳是否需要干预？应答不佳是所有核苷（酸）类药物（NAs）共同面临的问题，即使恩替卡韦（ETV）这种强效的NA治疗，仍有超过60%的患者在24周治疗后未能达到HBV DNA检测不到。大量研究显示，早期病毒学应答不佳的患者不仅远期疗效低，耐药率高，病毒学突破风险增加，且发生时间提前，疾病进展风险和停药后复发的风险也增加。
2012年更新的欧洲肝病学会（EASL）指南、亚太肝病学会（APASL）指南也对应答不佳进行了明确的定义，并推荐LAM、替比夫定（LDT）等治疗24周应答不佳的患者调整治疗方案。因此，24周应答不佳需要早期积极的干预管理。
应答不佳患者联合优于序贯 有临床研究表明，对于应答不佳的患者，如果采取序贯治疗不仅疗效欠佳，且会增加耐药，甚至多药耐药的风险。我国指南也强调了避免序贯治疗。目前也有多项研究已表明，应答不佳联合治疗可以提高疗效，预防耐药。在我国，应答不佳患者联合治疗已被广泛接受和认可。
治疗分组
24例加用阿德福韦酯（ADV）10 mg/d联合治疗；另28例因个人原因继续LAM 100 mg/d单药治疗。两组间的基线情况无明显差异，见表。
治疗结果
治疗48周，LAM+ADV联合治疗组的丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率、HBV DNA阴转率和HBeAg血清学转换率均显著高于继续LAM单药治疗组（图）。治疗期间LAM+ADV组无1例发生病毒学突破和耐药，继续LAM单药治疗组中有17.8%患者检测到基因耐药。
治疗体会
NAs治疗过程中规律随访和监测非常重要，根据早期病毒学应答情况优化治疗，可以保证患者长期治疗的疗效。24周则被公认为评估早期应答不佳的一个非常重要的时间节点。
本研究结果显示，对于LAM治疗24周早期应答不佳的患者，LAM+ADV联合治疗48周在ALT复常率、HBV DNA转阴率、 HBeAg阴转率、HBeAg血清学转换率和远期耐药率上均优于继续LAM单药治疗。
■专家点评
第二军医大学附属长海医院 万谟彬教授
24周应答不佳患者，早联合，早获益
应答不佳（suboptimal response）也称部分应答（partial response），是指依从性良好的患者，经口服抗病毒药物治疗24周，血清HBV DNA仍可检测到。应答不佳的患者远期疗效差，耐药率高，临床上应引起足够重视。随着我国慢性乙肝治疗研究的深入，“节点前移，早期干预”的观点被广泛接受。目前我国专家形成的基本共识是对于单药治疗早期应答不佳或部分应答患者应当联合治疗。
本案中对于LAM治疗24周应答不佳的患者，分为两组，一组给予加用ADV联合治疗，另一组仍继续LAM单药治疗。24周应答不佳早联合组治疗48周ALT复常率和HBV DNA阴转率均显著高于继续LAM单药治疗组，且62.5%患者出现HBeAg消失，HBeAg血清学转换率达45.8%，且治疗中未发生病毒学突破。而继续LAM单药治疗组中有17.8%患者出现耐药。因此，在24周应答不佳时及时的优化联合治疗，对于提高疗效、预防耐药、坚持长期治疗具有重要意义。建议应答不佳患者，尽早联合治疗，可使患者早获益。