作者 河北医科大学第三医院感染科 赵彩彦
慢性乙型肝炎（CHB）是一种难治性病毒感染慢性疾病。对于有HBV活跃复制的活动性CHB患者，有效的抗病毒治疗可以预防和延缓肝硬化肝癌的发生发展。但是目前两大类抗病毒药物的总体疗效均不尽人意。各种NA在中国的研究表明，在ETV、拉米夫定治疗HBeAg阳性的CHB患者中，其1年后HBeAg血清转换率仅为15%、18%（源于不同的研究，非头对头），干扰素类药物中PEG-IFNα-2a是目前公认的HBeAg转换率比较高的药物（1年，32%）且疗效持久（停药后1年，持续应答率86%）。
可以看出，无论是应用何种药物，单独抗病毒治疗均不能对所有的患者发挥很好的疗效。
临床上，对于接受干扰素（48周标准疗程）或NA（3年以上）抗病毒治疗后未能获得满意的治疗终点（即HBeAg血清转换）的患者，被视为难治性乙型肝炎。越来越多的研究发现，对于难治患者或应答不佳者，可以采取延长疗程的方法提高疗效。国内巫善明教授、谢尧教授进行的研究均发现，延长聚乙二醇干扰素的疗程（≥96 周）可明显提高患者血清学应答率；对于接受NA治疗的CHB患者，如果未发生耐药，其血清学应答率亦将随着用药时间的延长而增高，因此通过延长疗程可使部分患者达到满意或理想的治疗终点和目标。
开展序贯或联合治疗
鉴于PEG-IFNα-2a与NA的作用机制及优势侧重各不相同，二者的适时联合/序贯使用可提高乙型肝炎的抗病毒疗效。
在武汉同济医科大学宁琴教授牵头的一项多中心、随机对照、开放性临床研究（OSST研究）中，将ETV（0.5 mg/d）治疗1~3年未能实现HBeAg血清学转换，但取得了部分应答（即HBeAg定量＜100 PEIU，HBV DNA＜1000 copies/ml）的e抗原阳性CHB患者200例，随机分为两组，A组采用ETV/长效干扰素联合的序贯治疗方案，即PEG IFN（180 μg/ml，qw）与ETV联合治疗8周后停用ETV，继续使用干扰素至48周，对照组B组继续使用ETV治疗48周。结果显示，与对照组B组相比，A组患者表现出较高的HBeAg血清学转换率（15.09%对6.12%）以及HBsAg消失率（13.21%对0%）。
同时发现，在A组基线HBeAg阴转同时HBsAg定量<1500 IU/ml的患者中，治疗结束时HBsAg消失率达25%。与继续ETV治疗组相比，联合/序贯PEG-IFNα-2a治疗组患者48周时的HBeAg定量下降速度和幅度较大；而两组患者的血清HBV DNA定量在研究观察期间无显著差异 。
另外，一项全球性多中心随机试验（ARES研究）也证实了类似的研究结果，即ETV用药后再联合聚乙二醇干扰素最终获得理想疗效。
因此，适时联合/序贯治疗为NA经治的CHB患者获得满意或理想的治疗终点提供了新可能。
加用免疫调节剂
CHB的发生和发展与机体免疫状态密不可分，免疫状态决定了疾病进展的阶段，免疫控制是帮助患者恢复健康的关键环节。
对于CHB患者，由于机体免疫无法完全控制病毒，共价闭合环状DNA（cccDNA）长期存在，免疫系统清除病毒的过程反复进行，成为疾病进展的根源，因此致力于免疫重建的ETV/IFN个体化联合/序贯抗病毒治疗策略是实现CHB疾病持续缓解的关键，基于免疫重建后获得的最大限度的HBsAg阴转或血清学转换，将持久抑制病毒复制，使患者有机会获得临床治愈和长期受益。
目前，有临床研究发现，在NA经治患者中，干扰素联合胸腺素α1可提高总体应答率，但两者联合应用的疗效尚需大样本随机对照临床试验的验证，且治疗机制有待进一步研究。