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慢性乙肝药物替诺福韦酯的疗效及应用

更新时间:2016年12月16日11:45:38    作者:战胜乙肝网    文章来源:中国医学论坛报
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写给基层医生:
慢性乙肝药物替诺福韦酯的疗效及应用

宁波大学医学院附属医院  王德扬  宁波市第二医院  李德周

  替诺福韦酯(TDF)是目前慢性乙型肝炎(CHB)患者抗病毒治疗的一线药物之一,2008年被美国食品与药物管理局(FDA)批准用于CHB治疗,于2013年经国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准用于CHB治疗。今年5月20日,国家卫生和计划生育委员会(卫生计生委)向社会公布了首批国家药品价格谈判结果,其中TDF降价67%,药品价格的降低无疑提高了乙型肝炎(乙肝)患者用药的可及性。今年10月,国家卫生计生委会同财政部联合通知,要求各地在10月底前将国家谈判药品纳入新农合报销药品目录。随着各地逐步将TDF纳入医保目录,TDF在CHB治疗中使用率将大幅提高,广大基层医务工作者和CHB患者都迫切想了解TDF的疗效、安全性和耐药等情况。本文根据国内外近年研究证据资料,以及笔者临床应用的初步体会,与大家分享。

  
TDF疗效和安全性的总体评价

  TDF的疗效评价

  TDF属于强效高耐药基因屏障药物,被国际各大权威肝病指南推荐用于CHB抗病毒的一线治疗。

  TDF治疗CHB初治患者TDF治疗CHB的一项大型全球多中心队列研究,给予TDF或阿德福韦酯(ADV)治疗48周的双盲对照试验结果显示:TDF组病毒学应答率[乙肝病毒(HBV)DNA<400copies/ml]显著高于ADV组患者;乙肝病毒e抗原(HBeAg)阴性患者中,TDF和ADV治疗组病毒学应答率分别为93%和63%,HBeAg阳性患者中两组的病毒学应答率分别为76%和13%。以上两组研究中ADV治疗组患者在治疗48周后换用TDF,与原TDF治疗组患者一起纳入长期治疗队列,目前治疗7年的数据提示:HBeAg阳性和阴性患者病毒学应答率分别达到99.4%和99.3%;HBeAg阳性患者中,HBeAg消失率为55%,HBeAg血清学转换率为40%,甚至有12%的患者获得乙肝病毒表面抗原(HBsAg)消失,10%的患者实现HBsAg血清学转换。

  中国TDF治疗CHB患者Ⅲ期临床研究数据显示,TDF治疗96周,HBeAg阳性患者组和HBeAg阴性患者组获得病毒学应答率分别为92.2%和93.5%,HBeAg阳性患者中,HBeAg消失率为35.9%,HBeAg血清学转换率为31.1%。

  TDF治疗CHB经治患者多项研究结果显示,TDF治疗拉米夫定(LAM)耐药的CHB患者疗效与其治疗CHB初治患者相似,包括LAM治疗病毒学不完全应答者换用或加用ADV患者均有效,但是ADV耐药患者可能会降低疗效。

  总之,TDF具有强效的抗HBV作用,对初治及LAM、替比夫定(LdT)、恩替卡韦(ETV)经治的CHB患者均有良好疗效,而且众多循证医学证据显示,TDF在各类CHB患者长期治疗中,随访8年的耐药率为0%。笔者在临床工作中先后用TDF治疗多例不同类型的CHB患者,包括初治、经治患者,特别是个别多种核苷类似物耐药或疗效欠佳病例、妊娠乙肝患者,均达到满意的病毒学应答,也未发现有耐药病例。

  TDF治疗的安全性

  与TDF相关的不良事件主要有以下两方面。

  肾脏毒性  TDF主要引起肾脏近曲小管损伤,引起血清肌酐升高、血磷降低和范科尼综合征等。然而,大规模的治疗试验和观察研究报告中,患者肾毒性发生率均低于2%。

  骨密度  骨密度降低在TDF治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)患者中有过报道,可能与血磷通过肾脏丢失增加有。目前在TDF治疗HBV单独感染患者中,尚未发现对骨密度影响。TDF治疗CHB患者7年研究中,从第4年开始,每年通过扫描对骨密度进行评估,结果显示,平均骨密度持续保持稳定。笔者治疗过的有限病例,也未发现有任何不良反应。

  TDF治疗妊娠患者的安全性

  TDF可有效降低慢性HBV感染妊娠女性的HBVDNA水平,预防HBV母婴传播。TDF被欧洲肝病研究学会推荐为HBV感染的妊娠女性的首选药物,被FDA划定为妊娠药物分级的B级药物。目前的研究尚未观察到TDF对母亲或胎儿造成不良结局,以及通过哺乳对婴儿产生不利影响,但是TDF在妊娠期和哺乳期的安全性还需更大规模长期、深入的研究。

  TDF的临床应用

  TDF治疗CHB初治患者

  TDF用于初治的CHB患者,可长期有效地抑制HBVDNA,改善患者生化学和组织学指标,且安全性和耐受性良好,可作为符合CHB抗病毒治疗适应证患者(包括HBeAg阳性、HBeAg阴性和肝硬化)的一线治疗方案之一。

  下列患者可以考虑优先选用TDF治疗。

  ①对于一些不愿接受干扰素治疗或存在干扰素治疗禁忌证的患者。由于TDF较其他核苷类药物有较高的HBeAg和HBsAg消失率和转换率,有望实现临床治愈,达到停药目标。

  ②无肾病的中老年患者。这部分患者CHB病程长,肝纤维化程度较重,而且其中肝硬化患者较多,肝癌发生率高,这类患者可优先考虑应用TDF治疗。

  ③对于将来有生育要求的患者(包括一胎、二胎)。TDF为妊娠药物分级的B级药物,而且目前在HBV和HIV妊娠期患者治疗中,均未增加不良事件的发生,因此这类患者选用TDF抗病毒治疗后要求生育,可在充分的知情同意前提下继续TDF抗病毒治疗。

  TDF治疗CHB经治患者

  ①LAM、LdT、ETV经治患者,特别是对上述药物耐药或应答不佳者,可优先考虑换用TDF。

  ②目前在接受LAM和ADV联合治疗的患者,可进行一次全面病情评估,最好选用高敏感病毒学检测方法,若病毒抑制不彻底的患者,可以考虑换用TDF;若病毒抑制彻底的患者,可以根据实际情况、药物性价比以及患者意愿,酌情选择是否换药。

  ③目前单用ADV治疗的患者,对应答良好的患者可酌情换用TDF,但ADV应答不佳或治疗失败患者换用TDF需慎重,可优先考虑换用ETV。

  TDF临床应用的注意事项
+TDF经过国家药品价格谈判后,药品价格大幅降低67%,并将纳入医保目录,且具有强效低耐药耐受性佳特点,在乙肝抗病毒治疗药物成员中,可称得上性价比较高的药品之一。

  但TDF尚不是十全十美的药物,在临床实践中,仍需要临床医生严格掌握治疗适应证,根据实际病情,选择抗病毒治疗药物。例如,年轻的育龄女性患者还是首选干扰素治疗;肾病患者或合并有可能导致肾功能异常疾病的患者,优先考虑ETV。

  TDF治疗期间,除检测乙肝相关指标外,还需检测血肌酐、血磷与血乳酸等,如果患者有骨痛、关节肌肉酸痛等不适时,应随时检测骨密度等相关指标。

  TDF在国外已上市8年,积累了大量的临床数据,但TDF用于中国CHB患者时间尚短,临床数据不多,在今后的临床实践中还需不断积累疗效、安全性、耐药等方面的数据和经验。

Tags:替诺福韦酯,疗效,安全性  
责任编辑:战胜乙肝网

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