阿德福韦酯(贺维力)可供慢性乙肝长期治疗一线选择的抗病毒药物
北京大学第一医院     斯崇文
 
    大多数慢性乙肝患者对一定疗程的α干扰素或核苷类药物的治疗往往不能获得完全应答,从而需要长期治疗。因此,抗病毒药物长期治疗的疗效、安全性以及耐药情况一直是为乙肝患者制定方案时需要考虑的重要问题。研究证实,阿德福韦酯(贺维力)适用于治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性慢性乙肝、拉米夫定耐药的HBV感染、因HBV感染而需要进行肝移植手术前后的病例,或者合并HIV感染的慢性乙肝患者。有关阿德福韦酯长期治疗的临床试验结果在近期公布,以下对阿德福韦酯长期治疗的数据进行综述。

    阿德福韦酯长期治疗的疗效

     多个治疗终点可以用来衡量慢性乙肝患者对药物的应答。然而,治疗的主要目标是为了充分抑制病毒复制,从而减轻肝脏的炎症坏死病变,预防肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌的发生。因此,在阿德福韦酯核心Ⅲ期临床研究437和438中,主要终点为肝脏组织学改善,次要终点则包括了生化学改善(血清ALT复常)和病毒抑制(血清HBV DNA下降)等。

     两项核心Ⅲ期临床研究显示,在主要终点即肝脏组织学改善方面,阿德福韦酯的效果显著优于安慰剂(P<0.05),其中,组织学改善的定义为Knodell炎症坏死评分上升≥2分,并且Knodell纤维化评分没有下降。438研究中,64%(79/123例)的患者经过1年治疗,血清HBV DNA下降到1000 copies/ml以下,72%(84/116例)获得ALT复常。阿德福韦酯长期治疗后,观察到显著的肝脏组织学改善。等级评估显示,与治疗前肝活检相比,阿德福韦酯治疗240周后,患者炎症坏死和纤维化病变的改善率分别达到73%和75%。治疗5年,有67%的患者血清HBV DNA水平下降到1000 copies/ml 以下,69%的患者获得了ALT复常。阿德福韦酯治疗1~5年,血清HBV DNA和ALT的变化见图1。同样,437研究显示,阿德福韦酯治疗5年67%患者炎症坏死病变改善,60%的患者获得纤维化病变改善。

     图1 阿德福韦酯长期治疗结果

     HBeAg血清转换亦是研究者关注的问题。437研究显示,分别有14%、33%和46%的患者在治疗1、2和3年后发生HBeAg血清转换。血清转换率随着阿德福韦酯治疗时间的延长而逐渐上升。437研究中也观察了发生HBeAg转换的患者在停用阿德福韦酯后持续应答的时间。结果显示,91%发生HBeAg血清转换的患者,停药后在平均3年的随访中仍然保持HBeAg血清转换。而发生血清学逆转的患者(抗HBe消失、HBeAg重现)接受阿德福韦酯治疗的平均疗程短于那些获得持续血清转换的患者。

    拉米夫定耐药患者的治疗

     阿德福韦酯治疗YMDD变异患者的文献已经很多,其中,在435研究中,监测了两组伴拉米夫定耐药进行肝移植的患者接受阿德福韦酯治疗的长期疗效。在接受原位肝移植(OLT)前,59%(45/76例)的患者在接受阿德福韦酯治疗1年后的HBV DNA<1000 copies/ml,77%获得ALT复常。治疗2年后,65%(13/20例)患者的HBV DNA<1000 copies/ml,77%的患者发生ALT复常。在OLT后患者中,治疗3年数据显示,HBV DNA下降到1000 copies/ml以下的患者人数随着治疗年数的延长而增加,在治疗1、2和3年后的比例分别为40%(64/159例)、65%(61/94例)和78%(35/45例),而发生ALT复常的患者比例分别为51%(56/110例)、70%(46/66例)和58%(15/26例)。

     435研究是目前在慢性乙肝失代偿患者中进行的规模最大的研究,在开始治疗时,共有60% 的OLT前和25%的OLT后患者的Child-Pugh Turcotte(CPT)分级在B或C级。OLT前患者经过1年治疗后(32例),CPT评分中位数改善了2分,而且在治疗2年后仍然能够保持CPT评分改善(5例)。OLT后患者经过1年(20例)、2年(11例)和3年(7例)治疗后,CPT评分中位数改善了3分。另一项研究中,29例LAM耐药的CHB患者采用阿德福韦治疗52周。结果显示,获得HBeAg消失、HBeAg血清转换以及获得生化学和病毒学应答的几率分别为23.5%、11.8%、82.8%和48.2%。

     在35例合并HIV感染患者中,460i研究对阿徳福韦酯治疗拉米夫定耐药患者的长期疗效进行了评价。患者在初始治疗时的HBV DNA水平均较高(中位水平为9.8log10 copies/ml)。治疗4年后,58%的患者获得了HBV DNA<1000 copies/ml,70%获得ALT复常。这些HBV合并HIV感染患者在治疗过程中也获得了肝脏组织学改善,治疗1年和4年后分别有33%和50%的患者获得肝脏纤维化改善。

     阿德福韦酯已成为拉米夫定耐药患者治疗的主要药物。

    阿德福韦酯长期治疗的安全性

     在研究阿德福韦酯治疗HIV感染的过程中,发现高剂量用药与可逆性的肾毒性有关。在任何一项Ⅲ期临床研究中,阿德福韦酯10 mg/d治疗1年后,没有发现显著的与药物相关的血肌酐上升和血磷下降。在持续采用10 mg/d治疗5年后的HBeAg阴性患者中(438研究),无1例出现血磷水平<2.0 mg/dl,3%(4/125例)的病例被发现血肌酐值较基线水平上升≥0.5 mg/dl。

     在移植患者中应用阿德福韦酯的安全性也得到了很好评价。需要特别指出的是,这些患者同时在服用具有肾毒性的药物(如环磷酰胺、他克莫司),而且往往已经有了肾脏损害。由于阿德福韦通过肾脏清除,因此根据患者肾功能情况调整药物剂量是很重要的。结果显示,无论这些患者原先存在的肾脏损害情况怎样,在治疗1年和3年中分别只有2%和4%的患者由于肾损害原因没有继续使用阿德福韦。最近有研究者对42例OLT前或OLT后患者进行了研究,结果没有报道治疗1年后因为肾毒性而停用阿德福韦酯的病例。另外,阿德福韦酯被证实也可以成功用于治疗接受过肾移植存在肾功能不全的患者以及由于HIV感染而存在肾功能损伤危险性的合并感染、机会感染、多药物治疗的慢性乙肝患者。

    耐 药

     目前已经在HBV多聚酶区发现了两个阿德福韦耐药相关的突变位点:rtN236T和rtA181V。其中,rtA181T目前已经被证实当联合rtN236T突变时,会引起病毒反弹。

     在438研究中,阿德福韦酯治疗HBeAg阴性患者第1年没有耐药突变。2~5年的临床耐药发生率分别为2%、6%、10%和11%,见图2。另一项412研究也证实基因型耐药的发生率较低,研究对象包括了HBeAg阳性和HBeAg阴性患者(3年治疗的耐药发生率为5%)。

     438研究还采用多变量分析来确定是否任何在基线或治疗后的因素可以预测阿德福韦耐药,结果没有发现基线因素[包括HBV DNA水平、ALT、HBV基因型、炎症坏死评分、年龄、种族、体质指数(BMI)和性别]可以预测耐药的发生。然而,治疗1年后的血清HBV DNA载量是耐药发生的阳性预测因素,病毒滴度小于PCR检测水平的患者发生耐药的危险明显降低。

     在435研究中,移植患者治疗3年后,对所有可以检测到血清HBV DNA的患者进行基因序列分析,发现阿德福韦酯的累计耐药率为2%。值得注意的是,德福韦耐药突变只发生在1例没有继续使用拉米夫定的患者中,阿德福韦联合拉米夫定治疗3年发生阿德福韦耐药突变的病例为0。在460i研究中,所有患者除阿德福韦酯外也接受拉米夫定的治疗(HAART方案的一部分)。经过5年治疗,没有1例患者(25例)出现rtN236T或A181V耐药变异。在这两个研究中观察到的较低耐药发生率提示我们,联合拉米夫定治疗可以延缓阿德福韦酯耐药的发生。最近还有一项研究支持这个观点。拉米夫定耐药HBeAg阴性患者采用联合治疗(285例)与阿德福韦单独治疗(303例)进行基因型耐药发生率的比较,结果显示,在平均2年的治疗中前者显著低于后者(0.8% 对5%,P<0.001)。

     上述研究数据证实,阿德福韦酯耐药发生率低,长期疗效稳定递增,持续治疗5年可以获得组织学不断改善,而且长期治疗安全性良好。参考国际和国内慢性乙肝治疗指南,对比现有核苷类似物的循证医学证据,阿德福韦酯无疑是慢性乙肝长期治疗一线选择的抗病毒药物,是YMDD变异患者的首选药物。