中国HBeAg阳性慢性乙肝患者 阿德福韦酯(贺维力)长期治疗研究

    慢性乙肝(CHB)患者采用阿德福韦酯(贺维力,ADV)长期治疗能够得到临床和组织学改善,并且在HBeAg阴性患者中ADV治疗192周病毒学耐药突变的累计发生率仅为14%。上海交通大学附属仁济医院曾民德、广州南方医科大学附属南方医院侯金林等报道了一项在中国HBeAg阳性CHB患者中进行的ADV长期多中心治疗研究。在刚刚结束的亚太肝病学会(APASL)2008年会上,研究人员报告了4年的研究结果,表明ADV治疗4年仍能够保持持续的高病毒学应答率,治疗安全可耐受,耐药发生率仅10.4%。

    　　ADF 30001研究是ADV治疗中国HBeAg阳性CHB患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期及延长期临床研究,共纳入480例HBeAg阳性CHB患者。

    　　该研究分为3组,PAAA组(安慰剂→ADV→ADV→ADV,120例)、AAAA组(ADV→ADV→ADV→ADV,240例)、AAPA组(ADV→ADV→安慰剂→ADV,120例)。各组患者均经4个阶段的治疗,即双盲期1(12周)→开放治疗期(28周)→双盲期2(12周),之后全部开放继续ADV治疗至4年。

    　　研究共入组480例患者,平均年龄30岁,HBV DVA中位值为8.8 log₁₀ copies/ml,患者基线特征如表1所示。474、456、443和421例患者分别完成了1、2、3、4年的研究。

    表1 入组患者基线特征

	PAAA	AAAA	AAPA	总计
	n=120	n=240	n=120	n=480
年龄 (范围)	30岁(18~61)	30 岁(17~61)	31岁(18~56)	30岁(17~61)
性别
-男性	98例(82%)	201例(84%)	98例(82%)	397例(83%)
-女性	22例(18%)	39例(16%)	22例(18%)	83例(17%)
HBeAg 阳性	119例(99%)	237例(99%)	115例(96%)	471例(98%)
HBV DNA中位值	8.8(4.7~11.1)	8.8(4.5~11.9)	8.8(4.0~11.1)	8.8(4.0~11.9)
(log10 copies/ml) (范围)
ALT(中位值)×ULN(范围)	2.5 (0.5~28.9*)	2.7 (0.4~29.5*)	2.6 (0.3~15.7*)	2.6 (0.3~29.5)

    * 患者根据ALT筛查值入组本研究。ALT:丙氨酸氨基转移酶;ULN:正常上限

    贺维力治疗中国HBeAg阳性CHB患者4年的疗效和安全性最新结果

    　　APASL 2008年会报告了ADF 30001 4年中国研究的最新结果(表2,图1、2)。

    　　结果显示,ADV治疗 4年,有15.2%(73/480例)的患者达到了持续HBeAg血清学转换。73例患者中有60例终止ADV治疗,其中17例患者出现病毒学突破,并重新开始ADV治疗。1%(5/480例)患者(都在AAAA治疗组)发生HBsAg消失,其中4例患者同时发生HBsAg血清学转换。

    　　报告出现药物相关不良事件的患者为9.4%(45/480例),仅1.7%因之停药。发生严重不良反应(SAE)的患者仅有6.4%(31/480例),其中仅2例被研究人员认为与药物治疗有关。2例致死性SAE的死因分别是急性肝衰竭和胃癌。0.6%(3/480例)患者血肌酐水平升高>0.5 mg/dl,仅有2例患者峰值超出正常范围。

    表2 贺维力治疗中国HBeAg阳性CHB患者52周、104周、156周和208周的疗效

	52 周	104 周	156 周	208 周
	N=360***	N=474	N=456	N=443
HBV DNA降低的中位数	-4.8	-5.0	-5.1	-5.4
(log10 copies/ml)
HBV DNA<300 copies/ml比例*(%)	29	43	40	52
ALT复常比例(%)	76	76	79	75
HBeAg转阴率(%)	15	24	36	42
HBeAg血清学转换率**(%)	11	18	23	24

    * Roche Amplicor法检测,最低检测限300 copies/ml。
    ** HBeAg降至不可检测水平,HBeAb升至可以检测水平。
    *** 仅分析了两个连续使用ADV的治疗组,排除了在40~52周使用安慰剂的组。

    贺维力治疗中国HBeAg阳性CHB患者4年的耐药性最新结果

    　　在研究期间,每年结束时分析患者血样本,对于发生HBV DNA突破(HBV DNA水平从治疗最低值升高≥1.0 log₁₀ copies/ml)的患者,检测与ADV耐药有关的N236T或A181V的突变。

    　　结果表明,ADV的耐药发生率较低,第1、2、3、4年的累计耐药发生率分别为0%、1.3%、5.4%和10.4%(图3)。ADV治疗HBeAg阳性CHB 患者4年后,发生ADV耐药相关突变的患者比例仅为10.4%(50/480例)。其中,23例患者发生N236T突变,20例患者发生A181V突变,7例患者同时有N236T和A181V突变。

    　　总之,ADV 10 mg/d治疗HBeAg阳性中国CHB患者可持续抑制病毒,保持生化应答及血清学应答率逐步增高。发生ADV耐药突变患者的比例4年仅为10.4%,长期治疗耐受性良好。本研究目前正在继续,将提供更多长期安全性和ADV对中国HBeAg阳性CHB患者的疗效数据。

    

    结论

    贺维力治疗慢乙肝:

    　　 可获得持续的病毒学和生化学应答。血清学应答随疗程延长而逐步递增,治疗4年,15.2%患者达到持续性HBeAg血清学转换。

    　　 耐药发生率低,发生贺维力耐药突变患者的比例4年仅为10.4%。

    　　 安全性良好。

图1 研究期间HBV DNA水平

图2 研究期间ALT复常患者比例

图3 治疗期间贺维力耐药累计发生率

本版由 晓雯 摘译自APASL 2008年会摘要    责任编辑 张力

APASL 2008 会议特刊