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自身免疫性肝炎诊治

更新时间:2003-02-10 00:00    作者:战胜乙肝网    文章来源:未知 点击次数: 6629
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1.加强对自身免疫性肝炎诊治的研究
 
 2.自身免疫性肝炎的肝移植
 3.自身免疫性肝炎的动物模型
 4.自身免疫性肝炎的分类
 5.自身免疫性肝炎的治疗
 6.自身免疫性肝炎中的自身抗体及自身抗原   1.加强对自身免疫性肝炎诊治的研究 邱德凯 马 雄
上海第二医科大学附属仁济医院消化科
上海市消化疾病研究所

  自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis,AIH)是一种累及肝脏实质的特发性疾病。AIH无可确定病因的形态学特征,但以界面性肝炎(interface hepatitis)并且无其它肝病时典型的改变为特征。临床上,AIH以波动性黄疸、高γ-球蛋白血症、循环中存在自身抗体、女性易患等为特点。该病一般对糖皮质激素治疗应答良好。基于血清免疫学发现,AIH分为三型:I型AIH是最常见的疾病类型,与抗核抗体(ANA)和/或平滑肌抗体(SMA)有关;II型AIH主要发生于儿童,以抗肝/肾微粒体抗体1型(抗LKM-1)为特点;III型AIH以抗可溶性肝抗原/肝胰抗体(抗SLA/LP)抗体为特点[1]。

  AIH的发病机制尚未完全阐明,是诱发因素、自身抗原、遗传易感性和免疫调节网络等复杂的相互作用的结果[2]。现有的间接证据提示:① AIH具有潜在的遗传易感背景。北欧和北美白种人群中,I型AIH的主要易感等位基因是HLA-DRB1*0301和 HLA-DRB1*0401。最近,我们的结果显示,HLA-DR4基因频率在I型AIH患者中较健康对照组显著增高( 46.9% vs 20.8%; 相对危险度=3.35, P=0.014) [3];②AIH可能与多种控制自身反应的免疫调控缺陷有关;③在易感个体中AIH的发生可能需要一个诱发因素,如嗜肝病毒感染,或对药物和其它肝毒性物质的特异性反应等;④组织损伤的最终效应机制可能涉及自身抗体与表达于肝细胞表面的肝特异性抗原的反应(ADCC),而T细胞对肝细胞的直接细胞毒作用显得较为次要。

  1992年,国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)在英国Brighton举行会议,制定了关于AIH诊断的描述性标准和诊断计分系统[4]。研究表明,该计分系统的诊断精确性为89.8%。IAIHG于1998年在美国Chicago对Brighton标准和计分系统进行修订,特别对计分系统作了调整,以便提高该系统的特异性和简洁性[5]。计分系统的最大研究价值在于其客观性、特异性和可重复性,可用于评价存在复杂或不一致的参数或缺乏传统自身免疫标志物的患者。AIH的诊断需检测血清转氨酶和γ-球蛋白水平,测定ANA、SMA和抗LKM-1,并需进行肝活检。诊断需参照描述性诊断标准。如果诊断有困难,应采用计分系统进行评价。

  AIH标准治疗是强的松或强的松龙(40~60 mg/d)单独应用,或联合应用强的松龙(20~30 mg/d)和硫唑嘌呤(1 mg/kg/d)。皮质类固醇激素治疗对三型AIH均有效,推荐优先使用联合治疗方案。在3年治疗期间内,80%的患者获得缓解,10年和20年的生存率超过80%。即使在治疗开始时已确定存在肝硬化的患者仍可成功诱导缓解。严重疾病患者均需治疗,包括儿童、老年人、绝经后妇女、急性或暴发性表现者或那些传统自身抗体阴性患者。复发常见,在多次复发后推荐低剂量长期强的松龙或硫唑嘌呤治疗[6]。环胞素A、Tacrolimus(FK 506)、第二代皮质类固醇激素(Budesonide、Deflazacort)以及熊去氧胆酸在AIH治疗中的作用尚有待进一步研究[7]。

  AIH所致的终末期肝病(门脉高压和失代偿性肝硬化)是肝移植术的最佳指证之一[8],5年和10年生存率可达75%。但20%AIH患者有术后复发。复发的特性尚未很好确定,需进一步明确定义。使用皮质类固醇激素并不能缓解所有病例的复发,有些复发甚至导致移植物无功能。AIH患者倾向于更高的急性和慢性排斥危险性。

  总之, 在世界范围内,自身免疫性肝炎占慢性肝炎的10%~20%。但有关研究主要集中于欧洲、北美和澳大利亚,我国在这方面的临床研究还属跟踪性阶段,但在我国大部分城市及大型医院都已具备有关的诊治手段。由于AIH对免疫移植剂有良好的应答,可显著改善预后,因此,AIH的诊治显得十分迫切。同时AIH与病毒性肝炎的鉴别也非常关键,因为免疫抑制可能加重病毒性肝炎患者的病情。临床医师特别是消化科医师应加强对AIH的认识,重视对重叠综合症及本病与其他自身免疫性肝病的鉴别。在可疑患者中检测有关自身抗体并积极进行肝活检,累积我国AIH的诊治经验,使AIH患者获得及时的诊断和治疗,改善其生活质量和远期生存率。

参考文献

1. 邱德凯.自身免疫性肝炎的诊断, 分型和治疗. 中华消化杂志 1999;19:256-258.

2. McFarlane IG. Pathogenesis of autoimmune hepatitis. Biomed.Pharmacother, 1999;53:255-263.

3. Qiu Dekai, Ma Xiong. Relationship between HLA-DRB1 and Autoimmune Hepatitis type I in Chinese Patients. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2003.18:63-67.

4. Johson PJ and McFarlane IG. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 1993;18:998-1005.

5. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999 ;31:929-38.

6. Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology 2002;36:479-497.

7. Heneghan MA, McFarlane IG. Current and novel immunosuppressive therapy for autoimmune hepatitis. Hepatology 2002;35:7-13.

8. Neuberger J. Transplantation for autoimmune hepatitis. Seminars in Liver Disease 2002:22:379-385.


2.自身免疫性肝炎的肝移植

姜丽静 陈成伟
上海南京军区肝病研究中心

  尽管自身免疫性肝炎(AIH)的治疗已有很大进展,但很多患者仍然会进展至终末期肝病,或出现其他相关的严重并发症,此时,肝移植术仍然是唯一的治疗手段。本文对AIH患者的移植时机等问题进行讨论。

一、移植时机及适应证

  在脑死亡立法的发达国家,肝移植患者移植的时机尚当取决于取得合适供体的时间。2002年在美国有19000多名患者在美国器官移植分配小组(UNOS)登记移植,显然,这些患者要等几个月甚至几年。2000年,等待移植的患者中有1686名死亡。目前活体肝移植开展的还不够普遍,因此移植时机的掌握尚有很大的制约因素。

  AIH肝移植总体上适应证跟其他肝病相同。一般要能耐受手术,其适应证及禁忌证如表1。

                 表1 AIH患者肝移植的适应证、绝对和相对禁忌证

适应证 绝对禁忌证 相对禁忌证 肝脏相关
  Child-Pugh评分≥7
  门脉高压相关性出血
  自发性腹膜炎
  有肝细胞性肝癌倾向
  复发性脑病
  药物治疗无效
并发症相关
  进行性营养不良
  激进性患者且对类固醇无反应者肝外恶性肿瘤
大于5cm的肝癌
进展性心肺疾病
自身免疫缺陷综合症(AIDS)
胆管细胞癌
腹腔静脉血栓广泛形成
难治性感染



年龄<60岁
HIV感染
中度以上营养不良
肝肺综合
征既往有肝外恶性肿瘤代谢紊乱
胰岛素依赖性糖尿病肾功能衰竭



进行性骨质疏松11进展性肝肺综合征11

   肝脏相关Child-Pugh评分≥7门脉高压相关性出血自发性腹膜炎有肝细胞性肝癌倾向复发性脑病药物治疗无效并发症相关 进行性营养不良 激进性患者且对类固醇无反应者 肝外恶性肿瘤大于5cm的肝癌进展性心肺疾病自身免疫缺陷综合症(AIDS)胆管细胞癌腹腔静脉血栓广泛形成难治性感染 年龄<60岁HIV感染中度以上营养不良肝肺综合征既往有肝外恶性肿瘤代谢紊乱胰岛素依赖性糖尿病肾功能衰竭

  其中肝肺综合征既需要移植,又存在危险,如果患者平均肺动脉压超过80mmHg,很可能不能耐受手术。此外,营养不良也需要移植,但重度不良可能会影响预后。临床上,往往会遇到患者存在几项相关并发症,如老年患者,肾功能不全或肾衰、营养不良和长期胰岛素依赖性糖尿病等,此时决策比较困难,有时往往也不能把相对禁忌与绝对禁忌分开。

二、特殊适应证

1.爆发性AIH
  爆发性AIH伴急性肝功能衰竭患者体内存在高滴度的自身抗体,儿童可能跟肝肾微抗体(LKM)有关,而成人则跟抗核抗体(ANA)有关,此类患者是否用大剂量皮质激素尚存在争议。尽管有反应良好的病例,但也有如感染或胃肠道出血等问题。对有脑病患者可行急诊移植。
2.其他适应证
  难治性嗜睡及复发性脑病均可视为移植适应证。少数患者对大剂量免疫抑制剂无反应,可考虑肝移植。少数AIH患者表现为生化和组织学均无炎症活动的严重胆汁淤积,如能排除了其他原因(如溶血性及药物性黄疸),也应行肝移植。

三、移植后的免疫抑制应用

  由于术后存在慢性排斥反应和复发的可能,许多患者仍需较大剂量免疫抑制药物,目前尚无共识的最佳方案,但多数都采用硫唑嘌呤、钙拮抗药、骁悉与皮质激素联用。应监测血清学(包括血清自身抗体及免疫球蛋白)及组织学指标。

四、自身免疫性肝病的复发
 
  目前,越来越多的报道及血清学支持移植后可能发生复发,复发也可以视作为对移植物抗原进行攻击,即一种异体免疫性肝炎,尽管这一术语尚未得到公认。复发性自身免疫性肝炎的诊断需有明确的标准:即持续存在的血清转氨酶升高,自身抗体达到一定滴度,血清免疫球蛋白升高,肝组织学表现和皮质激素治疗有效,同时应排除其他引起宿主功能异常的因素,如HCV感染。在诸多复发的危险因素中,有学者认为受体为DR3或DR4的更易复发,但尚有争议。表2例举了一些复发的因素,但尚无公认的危险因素。免疫抑制剂和皮质激素的增量调整在不同中心有不同方案,尽管大多数患者在类固醇药物加量以后生化学及组织学有所改善,但仍有部分患者出现肝功能衰竭。有人主张对那些以环孢素为基础治疗的患者,最好不要改为FK-506。

               表2 自身免疫性肝炎肝移植术后复发的报告

报告者 移植数 复发数 出现时间(月) 对免疫抑制剂反应 危险因素 Gonzalez-Koch 41 7(17%) 52 好 受体DR3/4 Prados 27 9(33%) 30 50%改善 移植前LKM-1阴性 Ratziu 25(10) 3(12%) 1 1 1 Milkiewicz 47 13(27%) 29 3例再移植 1 Bahar 40 13(32%) 1 1 1 Reich 32 6(19%) 15 3例再移植 1 Salcedo 12 9 DR3 1 1 Ayata 14 5(36%) 5 1 1

  一旦受体出现疾病复发时需再次行皮质类固醇激素治疗或更换免疫抑制剂(如FK-506替代环孢素,或骁悉取代硫唑嘌呤)。

参考文献

1. Milkiewicz P,Gunson B,Saksena S,et al. Increased incidence of chronic rejection in patients transplanted for autoimmune hepatitis:assessment of risk factors.Transplantation 2000;70:477-480

2. Milkiewicz P,Hubscher S,Skiba G,Hathaway M,Elias E. Recurrence of autoimmune hepatitis after liver transplantation .Transplantation 1999;68:253-256

    3.自身免疫性肝炎的动物模型

聂青和 罗新栋
第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心,西安

  目前认为自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是具有遗传易感性的个体在一个或多个环境因素的作用下引发的,而免疫调节失控可能是疾病发生发展的关键。但AIH明确的环境因素了解甚少,其遗传背景更为复杂。AIH的多基因性表明,单项免疫调节基因缺失的动物模型无法模拟其复杂的遗传背景。


  AIH因诊断困难、确诊较晚,多基因遗传背景和组织标本的缺乏而难以开展研究工作。利用AIH动物模型可增加我们对AIH发病机制的了解,有助于探索新的治疗及预防方法。AIH动物模型在肝脏特异性免疫调节的研究中已被运用了近一个世纪,但迄今尚无标准的AIH动物模型[1]。特定MHC限制的近交系动物极大地简化了抗肝免疫反应的研究。

一、早期实验性肝炎的尝试

  早在AIH被描述为一个独立病种以前,就进行了动物实验的尝试,Fiessinger(1908年)第一个描述了以胞核提取物注入兔腹腔内8次后出现肝硬化改变。然而以肝抗原注射Guinea猪却未见肝组织学损害。Casals和Olitsky以同源的肝匀浆连续10次注入小鼠腹腔,诱发了肝组织炎症浸润、点状坏死和肝纤维化。早期研究中免疫后未用佐剂而出现的肝损伤可以用抗原的异源性来解释。Behar等证明同源性肝抗原与Freund's佐剂(CFA)联用可更有效地诱导肝损伤,认为佐剂可能激发了肝组织中“静止抗原的潜能”。提示引发自身免疫性疾病的模型对肝特异性免疫反应的重要性。Dodd等以不同大鼠或同源家兔的肝核糖体辅以CFA免疫家兔,诱发了门管周围的点状浸润,并证实是由抗核糖体抗体引发,并可有抗体转移。虽然这是第一次报道自身抗体引起的肝组织炎性浸润,但是该抗体是非肝特异性的,而且肝损伤仅是狼疮样综合征的一部分,尚包括溶血性贫血、白细胞减少以及在脾、心、脑、肾的病理变化。随后在家兔模型中证实以同种肝组织匀浆免疫产生的自身抗体不能转移针对肝组织的疾病。

二、家兔的慢性肝炎

  在人慢性肝炎可见肝细胞坏死和反复的门脉周围浸润,并需要为期数月的多项免疫反应参与,而家兔实验形成的浸润存在时间短且从未引起肝纤维化或肝硬化。Scheiffarth 等证实肝组织匀浆中的胞浆碎片比微粒体碎片更有效,而胞核碎片未引起任何病理改变,并首先描述了引发免疫反应的可溶性肝抗原(soluble liver antigens,SLA)实为S-100(100,000 g supernatant of liver antigens)的一部分,35年后鉴定SLA为UGA抑制性tRNA相关抗原。在人AIH发生过程中该抗原的抗体目前仍是唯一的肝病特异性自身抗体。

  Buschenfelde等用家兔模型的自身免疫血清鉴定了一种肝细胞膜抗原,称这种膜富集的脂蛋白为LSP(liver-specific protein)。虽然血清中的抗肝抗原抗体可与肝细胞结合,但该抗体与疾病活动的组织学变化无关,加之用免疫血清转移该病失败,提示在实验性自身免疫性肝炎中的作用依赖于细胞免疫。后来对家兔模型的研究发现了针对肝抗原的淋巴细胞增生。
上述肝抗原实际仍是混合物,从未真正鉴定出家兔模型的肝抗原。家兔无近交系模型,且实验需要人肝抗原,另外以对照抗原免疫一些动物的结果使人们对产生其特异性产生疑问,上述因素使该研究未能深入。

三、小鼠的实验性自身免疫性肝炎

  Scheiffarth等(1967年)首先以异体肝组织匀浆和CFA在近交系小鼠诱导了实验性肝炎。12次连续免疫使65.17%(58/89)的小鼠发生轻微的门管周围浸润,13.48%(12/89)的小鼠发生广泛的门管周围浸润并肝细胞坏死。第一次描述了细胞因素对实验性肝炎所起的作用:疾病不能从免疫过的小鼠脾细胞、淋巴结细胞转移给同系小鼠。提示实验性肝炎依赖于细胞免疫。虽然疾病是由异体肝提取物引起,第一次过继转移给同系小鼠暗示一个真正的自身免疫反应。在第一个例子中以同系的肝提取物和CFA免疫未诱导肝损伤,强调了打破肝抗原免疫耐受的难度。

  然而,Kuriki等最后成功地以同系肝组织匀浆或浓缩的LSP(佐剂为肺炎克雷白杆菌裂解物)在近交系SMA小鼠中诱发了实验性肝炎。小鼠至少每月免疫注射8次。除了肾脏极小的损伤外,疾病似乎是肝特异性的,能被脾细胞转移给照射过的同系小鼠。Mori等以肝组织匀浆S-100连续6次肌注诱发了实验性自身免疫性肝炎(experimental autoimmne hepatitis, EAH)。实验证明近交系小鼠C57/B6比Balb/c、C3H/He更容易诱导EAH并产生LSP自身抗体。证实了针对LSP的T细胞活化,可由脾细胞转移。此模型中LSP是否真正包含了自身抗原尚不明确,因为来自未经处理的小鼠脾细胞也显示了类似的LSP反应。

  Bartholomaeus等发现无胸腺C57/B6裸鼠不能产生LSP抗体,显示了LSP抗体的T细胞依赖性。Watanabe 等发现组织学肝炎、LSP自身抗体的产生、对LSP的迟发型超过敏反应在新生胸腺切除的小鼠较显著。以同系S-100皮下注射A/J小鼠8次也导致EAH。目前仅有的报告,提出了体内肝特异性免疫应答中此调节系统的重要性。

  Lohse(1990年)报道了小鼠EAH模型的改进。研究中单次腹腔内注射已足以引起持续性肝炎。免疫后6月仍然可见组织学改变。腹腔内注射S-100是最有效的,C57/B6小鼠比 Balb/c 和 C3H更显著。肝炎伴随了轻度的ALT升高,4周峰值为3倍正常高值。疾病可被免疫小鼠的ConA活化脾细胞所过继转移。研究中的不同鼠系的易感性反映了阻断肝免疫耐受时基因背景的重要性。

  抗体在发病机制中可能未发挥关键作用。小鼠EAH诱导数周后特征性自身抗体才出现,在组织学变化和ALT已经复原后抗体滴度仍持续升高,而T细胞反应却先于肝组织学变化和ALT升高。反映了T细胞在介导肝细胞坏死时的重要作用。另外在EAH恢复初期脾细胞有一定的体外抑制作用,这些脾细胞不仅抑制对无关抗原的免疫应答、CD4+CD25+ T细胞调节活性的恢复,而且也抑制最初的肝特异性免疫应答。这可能与AIH的慢性复发有关。

  近交系小鼠的EAH实验在肝特异性免疫反应的效应细胞及调节现象提供了有价值的信息,但没能诱导出慢性复发性AIH。目前实验产生的自身免疫抗体尚不能与人AIH的相比,也未鉴定出特异性自身抗原。

四、肝特异性免疫应答的研究与转基因小鼠

  因自身抗原在前述的模型中属于未知,通过重组DNA技术在肝内表达设计的外来抗原可建立转基因模型。此方法的一个主要问题是胸腺中新基因的表达,导致抗原反应T细胞在与肝抗原接触前耐受性消失。至今没有外周自身抗原或组织特异性转基因不在胸腺髓质皮层细胞混合表达的。

  转基因动物模型极大地增加了我们对肝特异T细胞活化、诱导免疫耐受的了解。现有结果表明若外来抗原单独在肝细胞表达,通过缺失、反应无能和受体下调等方式,可诱导T细胞的免疫耐受,可以推测早期免疫耐受的诱导失败导致了AIH。然而没有模型可产生如AIH所见的慢性复发性抗肝免疫反应。

  Jones-Youngblood等(1998年)首先以肝特异性新抗原进行研究。MHC-I 分子 Q10作为融合蛋白与H-2Ld (Q10/L) 在受最小限度Q10作用的肝细胞膜表达。Q10/L表达经Northern blot检测为肝特异性,用同一方法在胸腺中未见阳性信号,也未见肝炎发生的迹象。同样在转基因动物肝炎不会因表达Q10/L的抗原呈递细胞(APCs)的转移而被诱导。与交叉抗原反应的Q10/L(+) CTLs可在转基因小鼠证实,但不如非转基因小鼠的CTLs有效。非转基因小鼠的抗原激活(但不是非激活的)脾细胞转移入Q10/L转基因小鼠可导致门管周围浸润。认为肝细胞膜上表达新抗原可导致抗原特异性T细胞的免疫耐受。

  Morahan等以金属硫蛋白为增强剂表达了异型抗原H-2Kb ,在转基因小鼠或移植了非转基因小鼠骨髓的转基因小鼠,均未能见到自发的肝脏炎症浸润。除此以外,一个体液抗HBsAg反应加速了循环的HBsAg的清除,并导致了抗HBsAg的血清转换。有趣的是,将高滴度的抗HBs血清转移入Alb1-HBV小鼠,可诱导轻微的肝炎,提示抗原阳性肝细胞的杀伤是由抗体介导的。然而抗肝细胞免疫反应主要是由CD8+ T细胞介导的。一个抗原特异的、H-2Kd缺失的 CD8+ T细胞克隆被建立,可导致Alb1-HBV小鼠肝炎。尽管建立了CD8+T细胞诱导的免疫病理模型,但是自发的自身免疫反应没有继续,尚不清楚HBsAg的免疫耐受是如何建立的。

  Ferber 等实验证明:通过缺失、无反应力和受体下调,新抗原单独在肝细胞表达可诱导T细胞的耐受。在C反应蛋白的增强下同种抗原H-2Kb在CRP-Kb小鼠内表达。甚至在CRP-Kb小鼠低于诱导剂量的Kb表达也导致同种皮肤移植的耐受。部分耐受是由TCP下调引起的。

  Bertolino 等在Met-Kb小鼠以金属硫蛋白和Des-TCR-tg T细胞增强H-2Kb的表达,用于追踪肝特异性免疫反应。因为这个模型显示了胸腺表达的阴性选择,他们创建了胸腺嵌合体(切除胸腺Met-Kb小鼠后移植非转基因胸腺和Des-TCR-tg骨髓)。小鼠在3~5wk后重建骨髓渐萎缩时出现显著的自发性肝炎。

  Voehringer等提出了一个病毒感染AIH模型。以白蛋白促使表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的 gp33表位(Alb-gp33小鼠),LCMV gp33(H-2Db表达)特异性CD8+TCR-tg T细胞被用作为抗原特异性T细胞(P14TCR-tg)。虽然发展中的胸腺细胞属部分阴性选择,如果P14TCR-tg过继转移,肝细胞的新抗原将被忽略。

  现有的研究一个不足为大多都用肝细胞表面强表达的同种异型抗原。同种异型抗原可被T细胞直接或间接(APC加工后)识别,尚不明确自身抗原也是否如此,因为自身抗原常由APC摄取和呈递。而且,异常反应的T细胞的增殖能力非常高,而自身免疫性疾病时T细胞增殖能力常偏低,免疫应答能力弱。另外大多研究着眼于孤立的CD8+T细胞反应,即使AIH与MHC-Ⅱ等位基因有较强的联系,是否CD4+细胞也是如此反应?

五、肝损伤的细胞因子模型

  CD8+T细胞诱导的INF-γ、TNF-α在肝损伤时的作用已经被提及。几个模型已显示不同方式触发的INF-γ、TNF-α升高可导致肝组织炎症损伤、肝细胞凋亡和暴发性肝衰竭。INF-γ肝特异性表达可使血清转氨酶升高,出现随着年龄增长的类似慢性肝炎的变化。AIH患者的INF-γ、TNF-α阳性细胞数目与疾病活动有关。患联合免疫缺乏症的小鼠不会发生肝损伤。

  CD1d缺陷小鼠(缺乏NKT细胞)不会出现ConA诱导的肝损伤。转移肝炎NKT细胞入CD1d缺陷小鼠并加用ConA可导致肝炎。NKT细胞须来自野生型小鼠,而不来自FasL缺乏的gld小鼠,提示FasL在NKT细胞表达参与了其发病机制。

六、AIH的基因模型


  因为至今没有自发的AIH模型存在,不能象在其他模型中一样知道疾病的遗传易感性,在AIH患者也不能利用单基因缺陷来发现疾病的多基因性。设想抗炎性细胞因子的缺乏可引起器官特异性自身免疫性疾病。Balb/c背景的TGF-β小鼠可自发产生严重的肝炎,但不是一个明确的慢性肝炎自发模型,因2周后小鼠死亡发现有胚胎致死性。

  自身免疫调节基因(autoimmune regulator gene,AIRE)突变的患者发生了自身免疫性多腺性综合征,10~15%的患者出现AIH,特征为出现抗细胞色素P450 2A6、1A2的自身抗体。具有固定AIRE突变的小鼠也显示肝内单核细胞浸润和肝特异性自身抗体,然而未见更多的特征性改变。

  肝脏还是一个免疫器官,目前对其研究有了飞速的发展。例如发现肝窦状内皮细胞(liver sinusoidal endothelial cells,LSEC)可诱导对循环的可溶性抗原的免疫耐受。肝免疫细胞在成分、活动状态、对抗原应答与其他器官是不同的,深入研究它们对了解免疫耐受和免疫反应性之间的平衡是至关重要的。然而,这方面AIH的进展落后于其他自身免疫性疾病,主要是因为目前尚无合适的AIH动物模型[2]。

参考文献

1. Peters MG. Animal models of autoimmune liver disease. Immun Cell Biol, 2002,80:113-116

2. Jaeckel E. Animal models of autoimmune liver hepatitis. Semin Liver Disease, 2002,4:325-337

 

    4.自身免疫性肝炎的分类

第二军医大学长征医院感染科 蔡雄

  自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是一类原因尚未明了的、意见尚未完全统一的肝脏炎症性疾病。其特征为组织学检查呈现交界性肝炎并有门脉浆细胞浸润,出现高丙种球蛋白血症及自身抗体阳性。自身免疫性肝炎反映了诱发因素、自身抗原、基因易感性和免疫调节网络之间的综合作用结果。女性比男性更易罹患自身免疫性肝炎,男性与女性比例为1:3.6,任何年龄、种族的人都可能患病。

  正确诊断AIH需要详细了解本病的临床特征并除外与其相似的其他疾病。交界性肝炎和门脉浆细胞浸润是本病的组织学特征,然而,上述组织学发现并非AIH必须具备的,没有门脉浆细胞浸润并不能除外AIH的诊断。所有拟诊AIH的患者必须彻底除外遗传性疾病(Wilson病、α1-胰蛋白酶缺乏症和遗传性血色病)、感染性疾病(甲型肝炎、乙型肝炎及丙型肝炎等)和药物性肝脏损害(米诺霉素、呋喃坦啶、异烟肼、丙硫氧嘧啶和α甲基多巴等所致)。这些疾病中有些会伴有自身免疫现象,最易与AIH相混淆,如Wilson病、药物性肝脏损害和慢性病毒性肝炎特别是慢性丙型肝炎。

一、与AIH相关的自身抗体

  1、抗核抗体(antinuclear antibodies,ANA) 是慢性肝病中第一个被测出的自身抗体,与I型自身免疫性肝炎相关。目前将抗核抗体和/或抗平滑肌抗体作为I型自身免疫性肝炎的标志性抗体,但约有20%~30%的I型患者上述抗体阴性。抗核抗体有多种,包括抗核仁、核浆内蛋白及核膜型等等。至今这类肝炎到底与哪种抗核抗体有关还不清楚。此外血清中抗核抗体阳性的疾病很多,如全身性系统性红斑狼疮(SLE),药物(抗心律不齐药普鲁卡因酰胺,降压药如肼苯达嗪,治癫痫药乙内酰脲,抗甲状腺药物硫脲嘧啶等)所引起的狼疮以及重叠综合征、混合性结缔组织病(MCTD)、全身性硬皮病、皮肌炎、干燥综合征、类风湿性关节炎以及桥本甲状腺炎、重症肌无力等。

  2、抗平滑肌抗体(smooth muscle autoantibody,SMA) 自身免疫性肝炎可出现高滴度的抗平滑肌抗体(SMA),常与抗核抗体同时出现,为I型自身免疫性肝炎的血清标志物,有时也是这类肝炎的唯一血清学指标。在自身免疫性肝炎中,抗平滑肌抗体的主要靶抗原为F-肌动蛋白,与肝细胞浆膜有密切的关系。

  3、抗肝肾微粒体抗体-1(liver/kidney microsomal autoantibody I,LKM-1) 是II型自身免疫性肝炎的标志性抗体,在诊断及其鉴别诊断中起着非常重要的作用。随着分子生物学技术的发展为鉴定自身免疫性疾病的自身靶抗原提供了非常有用的实验手段。经DNA重组技术发现,LKM抗体有三型, LKM-1:靶抗原是细胞色素P450 IID6,是一种药物代谢酶,可代谢25种常用的药物,包括β-阻断剂、抗心律失常药、抗忧郁药、抗高血压药物等等。除了II型自身免疫肝炎外,少数丙型肝炎患者血清中也可出现LKM-1。LKM-2:靶抗原是细胞色素P450 IIC9,也是药物代谢酶,可见于利尿药物诱导的药物性肝炎。LKM-3:靶抗原可能是UDP-葡萄糖醛酸基转移酶,约10%的丁型肝炎患者血清中LKM-3阳性,抗可溶性肝抗原抗体。

  4、抗可溶性肝抗原抗体(anti-soluble liver antigen antibody, SLA)是III型自身免疫性肝炎的标志性抗体。过去认为SLA的靶抗原是肝细胞角质素8和细胞角质素18,至到2000年采用分子生物学技术克隆出SLA靶抗原的cDNA序列,才完全否定了过去的观点。现认为SLA抗原是肝细胞浆内一种可溶性的蛋白分子,其生理功能不明。SLA抗体是自身免疫性肝炎中唯一特异的自身抗体,仅见于III型自身免疫性肝炎。

  5、抗线粒体抗体(mitochondria autoantibodies, III) 是原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)特异且敏感的诊断指标,阳性率达95%。但在一部分慢性肝炎(包括慢性病毒性肝炎和自身免疫性肝炎)中也出现III,并且这些自身抗体的靶抗原分子也与PBC患者相似。有人认为这可能是PBC和慢性肝炎重叠的缘故。

  6、其它抗体 除上述抗体外,自身免疫性肝炎患者血清中还可出现其它自身抗体,如抗肝细胞膜脂蛋白特异性抗体、抗去唾液酸糖蛋白抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(perinuclear staining antineutrophil cytoplasmic antibodies,pANCA)、抗细胞骨架蛋白抗体等等。前两种抗体也是自身免疫性肝炎的特异性抗体,并且与自身免疫性肝炎发病密切相关,但是检测技术较复杂,目前临床实验室尚未广泛开展。

二、AIH的亚型

  根据AIH患者血清自身免疫标志物检测结果可将其分为三种亚型。但是,每种亚型并不代表其具有独特的发病机制,或者提示对糖皮质激素治疗有特别的反应,而且国际自身免疫性肝炎团体(International Autoimmune Hepatitis Group,IAIHG)至今尚未认可这些亚型分类具有临床意义。

  I型AIH是本病最常见的类型,其特点是伴有ANA和SMA阳性。该型AIH可在任何年龄发病,在北欧高加索人和北美患者中,伴随出现HLADR3(DRB1*0301)和DR4(DRBI*0401)。DR3和DR4影响决定疾病的临床表现及易感性。I 型AIH的高加索患者及DRB1*0301患者的年龄较轻青,糖皮质激素治疗无效比例高,药物治疗撤除后易复发,比其他等位基因的患者更需要接受肝脏移植。相反,具有DRB1*0401的AIH患者年龄较大,常同时伴有其他自身免疫性疾病,比DRBI*0301的AIH患者对糖皮质激素治疗反应为佳。HLA表型与临床的关联并不影响I 型AIH的诊断与治疗。HLA II类分子在临床上并未常规检测。

  II型AIH以肝肾微粒体抗体(抗LKM1)为特征,欧洲及南美洲某些国家比在美国更常见,其易感性可能与DRB1*0701有关。有关II型AIH的预后比 I型更差的早期观念并未得到证实。此两者对糖皮质激素治疗均有良好反应。 I型AIH患者中常见的自身抗体pANCA未能在II型AIH患者中被检测到。已经明确存在一种独特的抗LKM1阳性的AIH,这是一种可以改变自身反应T淋巴细胞胸腺嘧啶缺失的染色体21q22.3单基因缺陷性疾病,被称为自身免疫性多发性内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良(autoimmune -polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy,APECED)。APECED是以出现外胚层营养不良、黏膜皮肤念珠菌病、多发性内分泌腺(甲状旁腺、肾上腺、卵巢)功能衰竭、产生自身抗体及多种临床表现AIH为特征。与其他自身免疫性疾病不同,APECED有孟德尔式的遗传形式,而无HLADR关联,亦无女性发病优势特征。伴有APECED患及AIH的患者有特殊的进展性肝脏疾病,对标准的免疫抑制剂治疗反应不佳。

  III型AIH是最后被确定的一种类型,它以血清中出现自身抗体抗SLA/LP为特征表现,患者在临床表现、实验室检查方面与I 型AIH无法区分,对糖皮质激素治疗反应良好。


5.自身免疫性肝炎的治疗

傅青春
上海南京军区肝病研究中心

  单用强的松或低剂量联合运用强的松与硫唑嘌呤是所有自身免疫性肝炎(AIH)的主要治疗方法,联合疗法更优。肝移植对终末期病人是有效的手段。由于新的免疫调节剂的出现,可能有更有效的治疗机会,点特异性疗法是未来发展方向。

一、药物作用机制

  皮质激素具有亲脂性,能弥散达胞质中与糖皮质激素受体相结合,再至细胞核与糖皮质激素反应基因作用,制约IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、γ-干扰素和TNF-α等细胞因子表达。另外,它可抑制核因子-κB(NF-κB)活性、缩短细胞因子mRNA的半衰期和阻碍细胞因子对靶细胞的作用。

  强的松在肝内转化为强的松龙,未结合强的松龙是发挥治疗作用和引起副反应的活性代谢产物。影响强的松转化(晚期肝病)、降低白蛋白携带强的松龙的能力(低白蛋白血症)和/或胆红素竞争性替代结合的强的松龙(高胆红素血症)将增加血清非结合强的松龙的水平。肝硬化病人转化强的松的能力明显降低,但这种效应还没有影响到治疗的结果。所以,强的松可优先于更为昂贵的强的松龙用于各期的AIH。

  硫唑嘌呤是嘌呤拮抗剂,在血液中转化为6-硫基嘌呤(6-MP),再经酶作用转化为活性代谢产物6-巯基鸟嘌呤,可干扰细胞循环,影响淋巴细胞迅速分化增殖。硫代嘌呤甲基转移酶介导另外的6-MP清除途径,其活性的差异可影响治疗作用和药物毒性,对有血细胞减少症的患者运用前应了解巯基嘌呤甲基转移酶的转化能力。硫唑嘌呤的作用缓慢,充分疗效可能在治疗后3个月或更长。

二、治疗指征

  疲劳、肌痛或关节痛,黄疸和严重的肝脏炎症(如AST>2倍正常值)是治疗的绝对指征。长期血清AST值高于正常10倍以上或血清AST值在5倍正常值以上伴γ球蛋白水平在正常值2倍以上,提示病人6月内死亡率可高达40%。组织学上出现桥状坏死或多腺泡塌陷,往往是肝硬化的前兆(82%),5年病死率达45%。现症活动性肝硬化5年病死率为54%,伴静脉曲张者20%死于出血。有以上表现的病人应当治疗。

  皮质激素主要通过减轻炎症反应来改善症状和保护肝脏功能,对基本没有肝内炎症者的治疗效益极为有限,反而可能诱发副反应,降低治疗的效益风险比,一般无需治疗。

  长期低白蛋白血症(白蛋白<30g/L5个月以上)或高胆红素血症(>22.8umol/L达5个月以上)很易发生药物相关性并发症,血清白蛋白水平每减少10g/L则血清非结合强的松龙水平增加50ng/ml。

三、特殊情况

  儿童、老年人、绝经期后妇女、肝硬化、孕妇或准备怀孕者、急性或暴发性起病、炎症活动严重而血清学阴性者以及精神不稳定、脆型糖尿病、骨质疏松、不稳定性高血压病等的治疗具有特殊性(表1)。治疗适应症应当精确限定,治疗须有适应过程以减少副反应,应有严格的监测程序以鉴别和控制药物相关并发症。

                     表1. 特殊情况的处理策略

病人注意事项处理策略儿童避免损害体形和骨髂发育
最少的体形和容貌的影响积极的标准方案,硫唑嘌呤或6-MP。隔日疗法老年或绝经后避免骨质疏松
预防椎体压缩
减少肿瘤发生标准的联合疗法
附加防骨质疏松药
低剂量强的松或复发后加硫唑嘌呤肝硬化预防低血细胞症或出血
避免液体潴留和糖尿病
预防骨质疏松标准联合疗法
附加防骨质疏松药
低剂量强的松或复发后加硫唑嘌呤怀孕或打算怀孕避免早产
降低畸形发生危险
预防静脉曲张出血标准强的松疗法
免用硫唑嘌呤
如有门脉高压或肝功能衰竭应避孕急性或暴发性起病延误或未能及时治疗
误诊为病毒性或中毒性肝炎
积极的标准治疗方案原因不明(血清学阴性)的肝炎延误或未能及时治疗
误诊为病毒性或中毒性肝炎标准联合治疗方案伴随疾病避免伴随疾病的恶化
标准联合治疗方案
积极治疗伴随疾病

四、标准治疗方案

  所有类型的AIH治疗首选强的松联合硫唑嘌呤。这种疗法与单用2倍剂量的强的松同样有效,但副反应明显降低。隔天与每天服用皮质激素在改善症状和实验室指标上的效果相同,但副反应低一些。因组织学缓解不理想,隔天服用的方法在成人中已不再作为一线治疗方案。

                  表2.标准治疗方案

1联合治疗方案
强的松方案 给药时间(周) 强的松(mg/d) 硫唑嘌呤(mg/d) 强的松(mg/d) 1 30 50 60 1 20 50 40 2 15 50 30 维持至治疗终点 10 50 20 最适指征 绝经期后、骨质疏松或椎体压缩、糖尿病、高血压、肥胖、精神不稳定或抑郁血细胞减少、怀孕、活动的恶性肿瘤、病程短和硫代嘌呤甲基转移酶缺陷

  所有免疫抑制疗法均可增加肿瘤发生的机会,在治疗的AIH病人这种危险性是正常人群的1.4倍,此危险度不会影响对严重病例的免疫抑制剂的使用。对有现症肿瘤的病人,经验上都避免使用硫唑嘌呤。在动物模型中用高剂量硫唑嘌呤时可致畸,人类中没有发现,但怀孕期病人仍保守地单用强的松。

  儿童中的治疗方案同成人,通常强的松2mg·kg·d,,不超过60mg·d,常常隔日使用或逐渐减量以减少对生长发育等负面影响。硫唑嘌呤或6-MP在小剂量皮质激素疗法中早期使用。

五、不良转归的再处理

  肝活检评价是唯一确认缓解和治疗终点的指标,否则可能导致过早停药而恶化。复发必须与皮质激素撤药相关症状作鉴别,后者没有AST水平的异常。再治疗通常可诱导再次缓解,但停药后6月内有79%病人复发。不良转归者再治疗的标准方案见表3。

                 表3. 不良转归者再治疗的标准方案

不良转归的类型 临床定义 治疗 治疗失败 比治疗前AST增加67%以上,腹水或肝性脑病,组织学活动性恶化强的松60mg/d,或强的松30mg/d加硫唑嘌呤150mg/d。在临床改善时每月减量1次,直至标准疗法的维持剂量。不完全反应 有改善但长期治疗(>3年)不能达到缓解标准低剂量的强的松或适量的硫唑嘌呤药物中毒 因不能耐受而提前减量或停用减量50%,在调整剂量后仍不能耐受者停药复发 缓解或撤药后的疾病再现,血清AST>3倍正常值初次复发者仍用标准方案,多次复发者用低剂量强的松或适量硫唑嘌呤

六、肝移植

  肝移植是治疗伴肝硬化的终末期AIH的有效方法,移植后病人及移植物生存率为84%~92%,移植后10年生存率为75%,所有病人在2年内自身抗体和高γ球蛋白血症消失。术后5年左右的复发率为17%,特别是在未能恰当运用免疫抑制剂的个体。

七、药物治疗的进展


  新的免疫抑制药物在移植领域不断出现,为AIH的治疗提供了更大的空间,但至今没有新药正式引入AIH治疗程序中,只是各自在病例报告中经验性地使用成功(表4)。

                    表4.新疗法介绍(未公认)

治疗状况 新疗法 未治疗 环孢霉素5~6mg·kg·d 布德松3mg 2/d 熊去氧胆酸13~15mg·kg·d 1 治疗失败 6-硫基嘌呤1.5mg·kg·d 霉酚酸酯2g·d 环孢霉素5~6mg·kg·d 他克莫司4mg 2/d 不完全反应 布德松3mg 2/d 1 熊去氧胆酸13~15mg·kg·d Deflazacort7.5mg·d(对应5mg强的松) 药物毒性 6-硫基嘌呤1.5mg·kg·d 环孢霉素5~6mg·kg·d 霉酚酸酯2g·d 熊去氧胆酸13~15mg·kg·d 复发 霉酚酸酯2g·d Deflazacort7.5mg·d(对5mg强的松) 11 11

八、未来发展方向

  点特异性干预能对自身免疫反应的关键环节起作用,但尚处于研究阶段。用合成的多肽与自身抗原竞争结合MHCⅡ类分子的位点可阻断免疫细胞激活的一级信号途径,已被用于风湿性关节炎的治疗,在相关抗原特征明确后可用于AIH。细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)可干扰二级共刺激信号途径,可溶性CTLA-4已被用于错配的骨髓受体的免疫抑制。口服自身抗原以产生免疫耐受的疗法已被用于多发性硬化症、风湿性关节炎等,此种疗法可能对AIH特别有效,因为摄入的抗原首先经过门脉循环直接释放入肝脏。动物实验表明通过T细胞疫苗可能对激活的细胞毒T细胞行克隆性摧毁,在人类运用的关键是找到靶向的T细胞克隆。药物破坏细胞内的信号传导途径或调控细胞因子表达,基因疗法抗衡调节性细胞因子的过度表达均在研究开发中。


6.自身免疫性肝炎中的自身抗体及自身抗原

第二军医大学附属长征医院全军医学免疫中心
刘海英 高春芳 仲人前

  自身免疫性肝炎(AIH)是一组不明原因、具有相似临床表现的的慢性免疫性肝病,以免疫学指标如高丙种球蛋白和自身抗体为特征;同时,亦是一些激发因子、自身抗原、遗传倾向和免疫调节网络之间错综复杂的相互作用而打破自身耐受,由自身免疫反应导致的持续性肝细胞损害的结果。自1950年Waldenstrom首次报道AIH以来,根据血清自身抗体谱把AIH分成三个血清学亚型:I型AIH,抗核抗体(ANA)或/和抗平滑肌抗体(SMA)阳性;II型AIH,抗肝肾微粒体1型抗体阳性;III型AIH,抗可溶性肝抗原/肝-胰抗原(SLA-LP)阳性。尽管对这种分类方法和分类的意义仍存争议,不容质疑的是,自身抗体不但可以作为该疾病的诊断指标,而且与其相应的靶抗原一道不失为诠释AIH致病机制的有效途径。

  总体说来,AIH中检测到的自身抗体除个别抗体外,多数抗体均没有肝特异性,因此,自身抗体阳性不是AIH诊断的特异指标,其临床诊断仍有赖于其它诸如病毒、中毒、遗传及代谢等可能导致慢性肝病病因的排除。

一、 ANA、SMA和抗-LKM

  这些诊断用的抗体大都不具有疾病特异性,它们所识别的靶抗原也没有器官特异性。ANA在AIH中的滴度一般较高,通常超过1:160(间接免疫荧光法),但滴度与病程、预后、病情进展、疾病活动度以及是否需要进行肝移植没有相关性。靶抗原具有异质性,即使在单一一种疾病中(如AIH)都是许多不同的抗原。研究显示ANA对细胞核中功能性和结构性蛋白具有特异性,它们针对的主要是核膜、甚至DNA,例如组蛋白、核板层、着丝点、核糖核蛋白和细胞周期蛋白 A等。这些靶抗原尚未完全确定,从诊断意义上讲,鉴定ANA靶抗原的特异性对诊断的准确度无任何提高。ANA的检测通常采用间接免疫荧光法。

  SMA针对的是胞浆骨架蛋白,如肌动蛋白、肌钙蛋白、原肌球蛋白,肌动蛋白的聚合体形式(F-肌动蛋白),高滴度SMA与自身免疫性肝炎密切相关。SMA对AIH无特异性,常出现于其他病因导致的肝病以及感染性和风湿性疾病中,在这些疾病中的滴度常低于1:80。SMA可能是一些年幼的I型患者血清中唯一的自身抗体,滴度也可能低至1:40。SMA的检测通常也采用间接免疫荧光法。

  I型肝肾微粒体抗体是II型AIH的主要特征,抗体阳性率可达90%,其识别的靶抗原是微粒体酶细胞色素P450(CYP2D6),分子量为50KD。抗体所识别的抗原表位也已被证实,最常见的表位是位于CYP2D6的第257-269位氨基酸残基的8个氨基酸DPAQPPRD,其中PAQPPR序列与I型单纯疱疹病毒(HSV-1)的即早相蛋白IE175中的一个片段具有同源性。最近研究证明,CYP2D6在肝细胞膜上也有表达,提示了抗-LKM-1可能通过补体激活途径或抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)致使肝细胞损伤。

  I型AIH尚有10%表现为抗-LKM-3阳性。抗-LKM-3识别的靶抗原是尿嘧啶三磷酸葡萄醛酸转移酶-1(UGT-1),分子量为55KD。UGT主要位于内质网膜上,是II相药物代谢时起藕联作用的一类酶家族。UGT-1蛋白由一段恒定的羧基末端和一个多变的羟基末端组成,因此具有多态性,在不同的病例组中该自身抗原的表位不同,大多数抗-LKM-3识别UGT-1的羧基末端264-373氨基酸残基中的构象性表位。LKM-3具有肝脏特异性,只出现于AIH和丁型肝炎,很少见于其他肝病和肝外自身免疫性疾病。

  LKM通常采用间接免疫荧光法检测,亚类检测则可采用ELISA、Western blot。

二、抗SLA/LP和抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(抗-ASGP-R)

  1987年Manns等发现SLA抗体,并认为该抗体是AIH的特异性抗体,未见于其他肝脏疾病,因此它是特别有价值的AIH诊断标志。10-30%的AIH患者存在针对肝细胞浆可溶性抗原的抗体,可单独存在,也可与抗核抗体同时存在。SLA至少由100种可溶性蛋白组成,而SLA抗体识别的靶抗原是肝细胞角蛋白8/18和谷胱苷肽-S-转移酶(GST)的3个亚基(Ya、Yb1和Yc), Ya、Yb1和Yc之间有80%的同源性,SLA抗体识别的表位可能位于它们序列中高度相似的部分内。目前认为抗SLA与抗LP(liver and pancreas)相同,现已将抗SLA/LP这一名称代替抗SLA和抗LP。具有抗SLA/LP阳性的AIH患者临床病程更为严重。

  抗-ASGP-R于1986年首次在AIH患者血清中检测到。见于各型自身免疫性肝炎病人,但主要是I型AIH,文献报道的AIH患者抗-ASGP-R阳性检出率从40%―88%不等。靶抗原去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)是肝脏的一种重要且高效的内吞受体,主要分布于肝小叶门静脉周围肝细胞的窦面膜上。ASGP-R的肝脏特异性与其在肝脏的特殊分布位置与AIH的组织病理学改变,即汇管区周围大量淋巴细胞浸润、碎屑状坏死极为吻合。据此,人们推测,ASGPR是吸引致敏肝浸润淋巴细胞的可能性最大的靶抗原。抗-ASGPR识别的表位是由H1和H2亚基共同形成的结构性表位,并且部分糖链参与表位的组成。由于靶抗原是器官特异性,很少存在于其它肝外自身免疫性疾病。不过,抗-ASGP-R在其他慢性肝病中也有一定的阳性比例,滴度却往往较低。因而,ASGP-R究竟是AIH的特异性靶抗原抑或是各种慢性肝病的一种共同肝细胞损伤途径,还尚未清楚。

  抗-SLA和抗-ASGP-R对其他自身抗体均为阴性的AIH的诊断很有帮助。

三、其他

  抗胞质抗体-1(抗-LC-1)是目前认为的第二种II型AIH标志性自身抗体,在50%LKM阳性血清中可检测到。此外,抗LC-1可在ANA、SMA阳性者及HCV感染者中出现。与抗LKM不同,抗LC-1与AIH的疾病活动度有关。抗LC-1的靶抗原分子是亚胺甲基转移酶-环化脱氨酶。

  抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)可在65-96%的HIA中检测到,但在II型AIH中极少出现。ANCA在AIH中的病理作用尚不清楚,不推荐作此项常规检测。

四、AIH中自身抗体及其靶抗原的研究意义


  一些能捕获、展示或者能中和外源性、自身抗原的膜受体,以及那些能将药物、病毒蛋白、毒素转变成免疫反应分子的穿膜酶系统,两者都是AIH重要的候选靶抗原。除了P450IID6、UGT-1外,还有许多其他胞浆酶类亦是AIH的自身抗原,如精氨酸琥珀盐裂解酶(ASL)、亚胺甲基转移环脱氢酶(FTC)和乙醇脱氢酶(ADH)。这些靶抗原都是在近几年内新发现的,就目前看来它们相应的自身抗体主要出现在各种慢性肝病患者血清当中,但识别的表位以及在致病过程中起何作用需待进一步研究。

  上面介绍的几种自身抗体相对应的自身抗原,都有可能是AIH中免疫病理反应中的一分子,但是至今没有一个是公认的疾病发生的基础。机体对自身抗原失去“耐受”,从而激发疾病特异性自身抗体和肝浸润免疫细胞的出现。大家比较认同AIH的致病作用与针对一种或几种表达于肝细胞膜上的自身抗原的免疫反应有关。但是,单个自身抗原在免疫反应中的真正作用都可能被多元化交互作用所掩盖,这种交互作用可以改变起始反应途径的方向;组织上的自体抗原也可以与基本自身抗原多肽相结合,从而模糊自身抗原原本的效应(辅佐效应);多个相似抗原参与免疫反应,使免疫反应多样化(表位扩展);许多抗原提呈细胞可以递呈相似的抗原肽段给免疫细胞(旁观效应);同一种T细胞受体可以识别并结合多种抗原肽(T细胞杂乱行为)。在认识和调控这些相关反应中所存在的难度阻碍了确定自身抗原的进程,只有不停地进行序列分析、克隆、表位分析,充分利用其他新发现、新技术(如芯片技术、质谱分析、人工神经网络和其它生物信息学工具),才能发现自身免疫应答中真正的自身抗原,并由此摸索出新的、有效的治疗策略,如阻断抗原肽、口服耐受和T细胞疫苗等。

参考文献

1. Manns MP, Strassburg CP. Autoimmune hepatitis: clinical challenges. Gastroenterology 2001;120:1502-17

2. Wies I, Brunner S, Henninger J, et al. Identification of target antigen for SLA/LP antoantibodies in antoimmune hepatitis.

Lancet 2000;355:1510-1515

Tags: 自身免疫性 
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